Хроническая гранулематозная болезнь (мутация гена CYBB)

Ген CYBB расположен на X-хромосоме и кодирует белок gp91phox, ключевую мембранную субъединицу NADPH-оксидазы фагоцитов. Этот ферментный комплекс собирается на мембране нейтрофилов, моноцитов и макрофагов при поглощении микробов и производит активные формы кислорода, которые разрушают захваченные бактерии и грибы. Мутации в CYBB нарушают сборку или работу комплекса, и фагоцит теряет способность к «кислородному взрыву». В результате он поглощает возбудителя, но не может его уничтожить; особенно уязвим организм перед каталазоположительными микроорганизмами: золотистым стафилококком, аспергиллами, буркхольдериями, серрациями, нокардиями. Длительное выживание микробов внутри фагоцитов поддерживает хроническое воспаление с образованием гранулём в лёгких, коже, лимфатических узлах и желудочно-кишечном тракте. Исследование выявляет мутации гена CYBB в ДНК, выделенной из клеток крови.

Мутации CYBB вызывают X-сцепленную форму хронической гранулематозной болезни, на которую приходится около двух третей всех случаев и которая обычно протекает тяжелее аутосомно-рецессивных вариантов. Болеют почти исключительно мальчики. Заболевание проявляется в первые годы жизни повторными гнойными инфекциями кожи и лимфоузлов, абсцессами печени, пневмониями, остеомиелитом, а также гранулематозным поражением кишечника, клинически напоминающим болезнь Крона. Подозрение возникает по такой картине и подкрепляется функциональной оценкой окислительного взрыва нейтрофилов, которая показывает сниженную или отсутствующую продукцию активных форм кислорода. Генетическое исследование завершает диагностику: обнаружение патогенного варианта CYBB подтверждает диагноз на молекулярном уровне и устанавливает X-сцепленный тип наследования, отличая его от аутосомно-рецессивных форм, связанных с генами других субъединиц NADPH-оксидазы. Молекулярное подтверждение учитывается при планировании пожизненной противомикробной и противогрибковой профилактики, терапии интерфероном гамма и при рассмотрении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Знание семейной мутации позволяет обследовать родственниц пациента: мать и сёстры больного мальчика могут быть носительницами изменённого гена. Носительство обычно протекает бессимптомно, однако из-за случайной инактивации X-хромосомы часть фагоцитов у носительницы лишена рабочей оксидазы, и при выраженном смещении инактивации возможны рецидивирующие инфекции, а также кожные и суставные проявления, напоминающие красную волчанку. Функциональные тесты у носительниц нередко дают промежуточный результат, поэтому однозначный ответ о наличии мутации даёт только анализ ДНК. Выявленное носительство служит основанием для медико-генетического консультирования , оценки риска для будущих сыновей и планирования беременности, включая пренатальную диагностику по известному семейному варианту.