Хорея Гентингтона. Поиск частых мутаций в гене IT15

Ген IT15 (современное название HTT) расположен на коротком плече четвертой хромосомы и кодирует белок гентингтин, необходимый для нормальной работы нейронов. В начале гена находится участок из повторяющихся тройек нуклеотидов CAG, число которых у здоровых людей ограничено. Мутация при хорее Гентингтона представляет собой экспансию: патологическое увеличение числа CAG-повторов. Удлиненный участок приводит к синтезу гентингтина с избыточной полиглутаминовой цепью; такой белок приобретает токсические свойства, накапливается в нервных клетках и вызывает постепенную гибель нейронов, прежде всего в полосатом теле и коре головного мозга. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: одной измененной копии гена достаточно для развития болезни, и каждый ребенок носителя мутации получает ее с вероятностью 50%. Исследование выполняется на ДНК, выделенной из клеток крови, и определяет число CAG-повторов в обеих копиях гена.

Хорея Гентингтона проявляется обычно в возрасте 30–50 лет сочетанием непроизвольных размашистых движений (хореи), нарушений походки и координации, снижения памяти и мышления, а также психических расстройств: депрессии, раздражительности, изменений личности. На ранних стадиях эти симптомы легко спутать с другими неврологическими и психиатрическими заболеваниями, поэтому анализ гена HTT служит прямым способом подтвердить или отвергнуть диагноз у пациента с характерной клинической картиной. Интерпретация опирается на общепринятые границы: аллели с 26 и менее повторами являются нормальными; 36–39 повторов относятся к патологическому диапазону с неполной пенетрантностью, когда болезнь развивается у части носителей или начинается в позднем возрасте; 40 и более повторов практически всегда приводят к заболеванию. Очень длинные экспансии (свыше 60 повторов) связаны с ювенильной формой, которая начинается до 20 лет и чаще протекает с ригидностью и замедленностью движений вместо классической хореи. Обнаружение экспансии у пациента с симптомами подтверждает диагноз молекулярно и избавляет от дальнейшего диагностического поиска.

Второе установленное применение анализа заключается в предиктивном тестировании взрослых родственников больного, у которых симптомов еще нет. Обнаружение полной экспансии означает, что заболевание разовьется в течение жизни, а результат в пределах нормы снимает наследственный риск для самого человека и его потомков. Поскольку такой результат меняет жизненные планы задолго до появления симптомов, предиктивное тестирование принято сопровождать медико-генетическим консультированием до и после исследования. Отдельного внимания требуют промежуточные аллели с 27–35 повторами: сам носитель не заболевает, однако при передаче потомству, особенно от отца, такой аллель нестабилен и способен удлиниться до патологического диапазона. С нестабильностью повторов при отцовской передаче связан и феномен антиципации: в следующих поколениях болезнь может начинаться раньше и протекать тяжелее. Эти особенности учитываются при консультировании семьи и планировании деторождения.