Хондродисплазия метафизарная тип Мак-Кьюсика (мутация гена RMRP)

Что такое метафизарная хондродисплазия типа Мак-Кьюсика

Метафизарная хондродисплазия типа Мак-Кьюсика, также известная как синдром «коротколимбых карликов среди амишей» или хрящево-волосяная гипоплазия, представляет собой редкое наследственное заболевание из группы костных дисплазий. Болезнь была впервые описана американским генетиком Виктором Мак-Кьюсиком в 1965 году при изучении закрытой популяции амишей в Пенсильвании, где частота патологии оказалась необычайно высокой вследствие эффекта основателя. В общей популяции заболевание встречается значительно реже – примерно 1 случай на 200 000 новорождённых, однако в некоторых изолированных этнических группах, включая амишей и финнов, частота достигает 1:1000–1:2000.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость получения мутантного гена от обоих родителей для развития клинических проявлений. Носители одной копии мутации остаются здоровыми, однако при браке двух носителей риск рождения больного ребёнка составляет 25% при каждой беременности. Молекулярной основой патологии служат мутации гена RMRP, расположенного на коротком плече 9-й хромосомы в локусе 9p13.3.

Уникальность гена RMRP заключается в том, что он кодирует не белок, а РНК-компонент рибонуклеазы митохондриального процессинга РНК (RNase MRP). Этот рибонуклеопротеиновый комплекс выполняет множественные функции в клетке: участвует в процессинге рибосомальной РНК, регуляции клеточного цикла, биогенезе митохондрий. Нарушение процессинга рибосомальной и митохондриальной РНК приводит к системной «рибосомопатии». Это обусловливает дефект пролиферации тканей с высокой митотической активностью, в первую очередь хрящевой ткани и клеток иммунной системы

Клинические проявления заболевания

Фенотипический спектр метафизарной хондродисплазии типа Мак-Кьюсика отличается значительной вариабельностью – от тяжёлых форм, несовместимых с жизнью, до мягких вариантов с минимальными проявлениями. Эта вариабельность частично объясняется типом и локализацией мутаций в гене RMRP, хотя даже у членов одной семьи с идентичными мутациями выраженность симптомов может существенно различаться.

• Скелетные аномалии составляют ядро клинической картины. Характерна непропорциональная низкорослость с укорочением конечностей при относительно нормальных размерах туловища. Рост взрослых пациентов обычно составляет 105–150 см. Метафизарная дисплазия в виде нарушения развития зон роста длинных трубчатых костей приводит к характерным рентгенологическим изменениям: расширению и неровности метафизов, особенно в области коленных и лучезапястных суставов. Отмечается избыточная подвижность суставов, искривление нижних конечностей, ограничение разгибания в локтевых суставах, кисти и стопы укорочены и расширены. Позвоночник обычно не поражён, что отличает данную патологию от многих других скелетных дисплазий.
• Изменения волос являются патогномоничным признаком заболевания и отражены в альтернативном названии – хрящево-волосяная гипоплазия. Волосы тонкие, редкие, светлые, легко ломаются, а при микроскопии выявляется уменьшение диаметра волосяного стержня и нарушение структуры кутикулы. Степень гипоплазии волос варьирует от практически нормальных волос до выраженного гипотрихоза. Ресницы и брови также могут быть редкими.
• Иммунодефицит различной степени выраженности наблюдается у большинства пациентов и определяет прогноз заболевания. Нарушения затрагивают преимущественно клеточное звено иммунитета: снижается количество и функциональная активность Т-лимфоцитов. Спектр иммунологических нарушений варьирует от лёгкой лимфопении до тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Клинически иммунодефицит проявляется повышенной восприимчивостью к инфекциям, особенно вирусным и оппортунистическим, тяжёлым течением ветряной оспы, рецидивирующими пневмониями, хроническими инфекциями ЛОР-органов.
• Повышенный риск злокачественных новообразований, прежде всего лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний, также связан с иммунодефицитом и нарушением регуляции клеточного цикла. По данным исследований, риск развития онкологических заболеваний у пациентов с хрящево-волосяной гипоплазией значительно превышает популяционный.
• Гастроинтестинальные нарушения включают мальабсорбцию, целиакоподобный синдром, болезнь Гиршпрунга. У части пациентов отмечается склонность к аутоиммунным заболеваниям. Анемия является частым гематологическим признаком, причём её генез может быть как связан с мальабсорбцией, так и отражать первичное нарушение эритропоэза.

Ген RMRP и его функции

Ген RMRP представляет собой уникальный генетический элемент, кодирующий не белок, а структурную РНК длиной 267 нуклеотидов. Эта РНК входит в состав рибонуклеопротеинового комплекса RNase MRP, выполняющего ряд критически важных функций в клетке.

Рибонуклеаза MRP первоначально была идентифицирована как фермент, участвующий в процессинге митохондриальной РНК, отсюда и название – mitochondrial RNA processing. Позднее выяснилось, что основная часть фермента локализована в ядрышке, где он участвует в процессинге предшественника рибосомальной РНК, отщепляя специфический фрагмент в области внутреннего транскрибируемого спейсера. Нарушение этого процесса ведёт к дефектам биосинтеза рибосом и, как следствие, к нарушению белкового синтеза в клетках.

Ещё одна важная функция RNase MRP связана с регуляцией клеточного цикла. Комплекс участвует в деградации мРНК циклина B2 – ключевого регулятора перехода из G2 в M фазу клеточного цикла. Нарушение этой функции приводит к дефектам клеточной пролиферации, что особенно критично для быстро делящихся клеток хрящевой ткани в зонах роста костей и клеток иммунной системы.

Мутации в гене RMRP нарушают структуру и функцию РНК-компонента, что влечёт за собой снижение каталитической активности всего рибонуклеопротеинового комплекса. Различные области молекулы RMRP ответственны за разные функции фермента, что частично объясняет фенотипическую вариабельность в зависимости от локализации мутации.

Спектр мутаций и корреляция генотип-фенотип

На сегодняшний день в гене RMRP идентифицировано множество различных мутаций, ассоциированных с метафизарной хондродисплазией типа Мак-Кьюсика и родственными состояниями. Спектр мутаций включает точечные замены, небольшие делеции и инсерции, а также дупликации в области промотора.

В финской популяции преобладает характерная мутация-основатель, которая обнаруживается у подавляющего большинства финских пациентов. В популяции амишей также выявлена специфическая мутация-основатель. В общей европейской популяции спектр мутаций более гетерогенен.

Корреляция между генотипом и фенотипом при хрящево-волосяной гипоплазии существует, но не является абсолютной. Мутации в определённых регионах гена ассоциированы с более тяжёлым иммунодефицитом, тогда как другие преимущественно затрагивают скелетное развитие. Компаундные гетерозиготы – это пациенты с двумя различными мутациями, могут иметь промежуточный фенотип. Однако значительная вариабельность клинических проявлений даже у сибсов с идентичными мутациями указывает на влияние модифицирующих генов и средовых факторов.

Ограничения исследования

Выявление мутации подтверждает диагноз, но не позволяет точно предсказать тяжесть клинических проявлений у конкретного пациента из-за значительной фенотипической вариабельности заболевания.