Хондродисплазия метафизарная тип Мак-Кьюсика (мутация гена RMRP)

Метафизарная хондродисплазия типа Мак-Кьюсика, или хрящево-волосяная гипоплазия (cartilage-hair hypoplasia, CHH), представляет собой редкое наследственное заболевание из группы скелетных дисплазий, связанное с патогенными вариантами гена RMRP. Основным проявлением заболевания служит нарушение роста длинных трубчатых костей, приводящее к непропорциональной низкорослости с преимущественным укорочением конечностей. Клиническая картина может включать изменения волос, иммунодефицит, нарушения кроветворения, заболевания желудочно-кишечного тракта и повышенный риск некоторых злокачественных новообразований. Заболевание впервые было описано в 1963 году, а в 1965 году Виктор Мак-Кьюсик подробно охарактеризовал его у амишей Северной Америки. Общая распространённость хрящево-волосяной гипоплазии точно не установлена. Наиболее высокая частота наблюдается в популяциях с эффектом основателя: среди амишей старого порядка заболевание встречается примерно у 1 из 1300 новорождённых, в Финляндии приблизительно у 1 из 23 000. Хрящево-волосяная гипоплазия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и развивается при наличии патогенных вариантов RMRP в обеих копиях гена. Родители пациента обычно являются бессимптомными носителями одного патогенного варианта. Если оба родителя имеют носительство, вероятность рождения ребёнка с заболеванием составляет 25% при каждой беременности.

Ген RMRP и механизм развития заболевания

Ген RMRP расположен на хромосоме 9p13.3 и кодирует функциональную некодирующую РНК, входящую в состав рибонуклеопротеинового комплекса RNase MRP . Продукт RMRP не используется для синтеза белка, сама молекула РНК выполняет структурную и функциональную роль в составе ферментативного комплекса. RNase MRP участвует в нескольких клеточных процессах. Значительная часть комплекса локализуется в ядрышке и принимает участие в процессинге предшественников рибосомальной РНК. С его функцией также связаны регуляция клеточного цикла и обмен отдельных клеточных РНК. Участие RMRP в нескольких биологических процессах объясняет системный характер заболевания и сочетание нарушений со стороны тканей с различными функциями. Патогенные варианты RMRP могут изменять структуру и стабильность РНК, уровень её образования или взаимодействие с белковыми компонентами RNase MRP. Возникающие нарушения особенно отражаются на тканях, нормальное развитие которых требует активного клеточного деления. К ним относятся хондроциты зон роста костей, клетки кроветворной системы и лимфоциты. Нарушение пролиферации и дифференцировки этих клеток формирует основные скелетные, гематологические и иммунологические проявления заболевания.

Спектр генетических вариантов и связь генотипа с фенотипом

Для RMRP-ассоциированных заболеваний описано большое количество патогенных вариантов. Они включают однонуклеотидные замены, небольшие делеции и инсерции в транскрибируемой последовательности, а также изменения регуляторной области, способные влиять на образование RMRP.  В популяциях с эффектом основателя отдельные варианты встречаются значительно чаще. Наиболее известен вариант n.71A>G , широко распространённый среди пациентов с хрящево-волосяной гипоплазией в финской популяции и у амишей старого порядка. В литературе этот вариант также может встречаться под другими номерами позиции из-за изменений используемой референсной последовательности RMRP. В остальных популяциях спектр патогенных вариантов значительно более разнообразен. Функциональный эффект конкретного сочетания вариантов частично связан с выраженностью заболевания. Одни генотипы чаще выявляются при классической хрящево-волосяной гипоплазии, другие встречаются при более мягкой метафизарной дисплазии или тяжёлой анауксетической дисплазии. Однако генотип-фенотипическая зависимость остаётся неполной: даже у родственников с одинаковыми патогенными вариантами могут существенно различаться рост, выраженность иммунодефицита, анемии и других осложнений.

Клиническое значение

Исследование гена RMRP используется при подозрении на метафизарную хондродисплазию типа Мак-Кьюсика, прежде всего при сочетании непропорциональной низкорослости с характерными изменениями метафизов длинных трубчатых костей. Для заболевания типичны преимущественное укорочение конечностей, короткие и широкие кисти и стопы, деформации нижних конечностей, повышенная подвижность суставов и ограничение разгибания в локтевых суставах. Рентгенологически наиболее выраженные изменения обнаруживаются в метафизах костей в области коленных и лучезапястных суставов. Поражение позвоночника обычно менее выражено, однако нередко отмечается поясничный гиперлордоз, у части пациентов развивается сколиоз. Генетическое исследование позволяет установить RMRP-ассоциированную природу скелетной дисплазии и отличить её от других наследственных причин непропорциональной низкорослости. 
Вероятность классической хрящево-волосяной гипоплазии возрастает при сочетании скелетных изменений с тонкими, редкими, светлыми волосами. Степень гипотрихоза значительно различается, изменения могут быть едва заметными, а при некоторых формах RMRP-ассоциированной метафизарной дисплазии волосы имеют практически нормальный вид. Поэтому отсутствие выраженных изменений волос не исключает заболевание и приобретает особое значение при неполной клинической картине. 
Одним из наиболее важных внескелетных проявлений является иммунодефицит . Нарушения преимущественно затрагивают клеточный иммунитет, но у части пациентов изменяется и гуморальное звено. Клинический диапазон простирается от умеренной склонности к рецидивирующим инфекциям до тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Возможны повторные инфекции дыхательных путей, хронические инфекции ЛОР-органов, тяжёлые вирусные и оппортунистические инфекции. Особенно тяжёлое течение описано для инфекции, вызванной вирусом Varicella zoster. Нарушение иммунной регуляции также может сопровождаться аутоиммунными заболеваниями. 
При сочетании скелетной дисплазии с анемией исследование RMRP позволяет установить общую наследственную причину костных и гематологических изменений. Для заболевания характерна гипопластическая, нередко макроцитарная анемия, особенно выраженная в раннем детстве и связанная с нарушением эритропоэза. У части пациентов встречаются другие нарушения кроветворения, включая аутоиммунную гемолитическую анемию. 
Дополнительными признаками RMRP-ассоциированного заболевания могут быть хроническая диарея, мальабсорбция и болезнь Гиршпрунга . Сочетание этих нарушений с непропорциональной низкорослостью, иммунодефицитом или анемией расширяет клиническую картину и повышает диагностическую значимость исследования RMRP, в том числе у пациентов без выраженного гипотрихоза. 
У пациентов с хрящево-волосяной гипоплазией повышен риск злокачественных новообразований , прежде всего лимфом и некоторых других опухолей кроветворной системы. Этот риск сохраняется во взрослом возрасте и связан с нарушениями иммунной регуляции и клеточной пролиферации. Установление молекулярного диагноза поэтому определяет необходимость длительного наблюдения не только за состоянием костной системы, но и за иммунологическими, гематологическими и онкологическими осложнениями заболевания. 
Генетическое исследование особенно важно при неполных и атипичных формах . RMRP-ассоциированные заболевания образуют широкий клинический спектр, включающий классическую хрящево-волосяную гипоплазию, более мягкую метафизарную дисплазию и тяжёлую анауксетическую дисплазию. Выраженность скелетных и внескелетных нарушений может существенно различаться, поэтому молекулярная диагностика помогает установить общую генетическую причину при клинически неоднородных проявлениях.

Выявление двух патогенных или вероятно патогенных вариантов RMRP, расположенных на разных аллелях , подтверждает молекулярно-генетическую причину заболевания. После установления семейных вариантов возможно целенаправленное обследование кровных родственников для выявления носительства и оценки наследственного риска. 
При планировании беременности знание конкретных семейных вариантов позволяет проводить пренатальную или преимплантационную генетическую диагностику . Для пары, в которой оба родителя являются носителями патогенных вариантов RMRP, риск рождения ребёнка с заболеванием составляет 25% при каждой беременности.

Ограничения исследования

Обнаружение одного патогенного или вероятно патогенного варианта RMRP обычно соответствует носительству и само по себе недостаточно для молекулярного подтверждения аутосомно-рецессивного RMRP-ассоциированного заболевания. При характерной клинической картине и выявлении только одного варианта может потребоваться дальнейшее исследование гена, включая области, которые не были охвачены первоначально выполненным анализом. Установленный генотип не позволяет точно прогнозировать тяжесть заболевания у конкретного пациента. Выраженность скелетных изменений, иммунодефицита, анемии, аутоиммунных нарушений и других осложнений может различаться даже при одинаковых патогенных вариантах RMRP.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может соответствовать генотипу донора. При исследовании наследственных вариантов RMRP у реципиента перенесённую трансплантацию необходимо учитывать при выборе биологического материала.