Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана, синдром Пуртильо),(мутация гена SH2D1A)

Ген SH2D1A расположен на X-хромосоме и кодирует небольшой сигнальный белок SAP (SLAM-ассоциированный белок), который работает внутри Т-лимфоцитов и естественных киллеров. SAP связывает рецепторы семейства SLAM на поверхности этих клеток с внутриклеточными сигнальными путями и обеспечивает три ключевых процесса: цитотоксический ответ против B-лимфоцитов, зараженных вирусом Эпштейна–Барр, созревание NKT-клеток и взаимодействие Т- и B-лимфоцитов при образовании антител. Мутации гена SH2D1A лишают клетку функционального SAP. В результате иммунная система теряет способность контролировать вирус Эпштейна–Барр: инфицированные B-лимфоциты не уничтожаются, а активированные Т-клетки и макрофаги продолжают выбрасывать воспалительные медиаторы без остановки. Исследование выявляет мутации в гене SH2D1A по ДНК, выделенной из клеток крови, и подтверждает Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го типа на молекулярном уровне.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана, синдром Пуртильо) проявляется почти исключительно у мальчиков, поскольку у них единственная X-хромосома. Классическая картина включает три группы проявлений: молниеносный инфекционный мононуклеоз с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом при первой встрече с вирусом Эпштейна–Барр, стойкое снижение уровня иммуноглобулинов (гипогаммаглобулинемию) и B-клеточные лимфомы, нередко с поражением кишечника. Часть проявлений, включая гипогаммаглобулинемию и лимфомы, может развиться и до контакта с вирусом, поэтому отрицательный результат обследования на вирус Эпштейна–Барр синдром не отменяет. Обнаружение патогенной мутации SH2D1A подтверждает диагноз у мальчика с тяжелым или атипичным течением мононуклеоза, гемофагоцитарным синдромом, необъяснимым дефицитом антител или лимфомой в раннем возрасте, особенно при похожих случаях у родственников мужского пола по материнской линии. Молекулярное подтверждение диагноза служит основанием для планирования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, единственного метода, устраняющего сам дефект, и позволяет отличить синдром 1-го типа от Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2-го типа, вызванного мутациями гена XIAP и требующего иного подхода к лечению.

Второе самостоятельное применение исследования связано с семейным обследованием. Женщины с мутацией в одной из двух X-хромосом обычно здоровы, однако передают дефектный ген половине сыновей. Когда патогенный вариант уже известен у больного ребенка, анализ у матери, сестер и других родственниц по женской линии выявляет носительство и позволяет спланировать деторождение с учетом генетического риска, включая дородовую диагностику. Обследование новорожденных мальчиков в семьях с установленной мутацией дает возможность подтвердить или отвергнуть синдром до первых клинических проявлений: раннее выявление дефекта до встречи с вирусом Эпштейна–Барр учитывается при выборе тактики наблюдения и сроков трансплантации. Если у пациента с характерной клинической картиной мутация SH2D1A не найдена, поиск продолжается среди других генетических причин гемофагоцитарного синдрома и первичных иммунодефицитов.