Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана, синдром Пуртильо), (мутация гена XIAP)

Ген XIAP (другое название BIRC4) расположен на Х-хромосоме и кодирует Х-сцепленный ингибитор апоптоза, внутриклеточный белок, который сдерживает программируемую гибель клеток и участвует в сигнальных путях врождённого иммунитета, в том числе в передаче сигнала от рецептора NOD2 и в регуляции воспалительных каскадов. Мутации, нарушающие синтез или функцию этого белка, вызывают вторую форму Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP-2, дефицит XIAP). Лимфоциты при этом становятся избыточно чувствительными к апоптозу, а контроль над воспалительным ответом ослабевает: встреча с инфекцией, прежде всего с вирусом Эпштейна–Барр, способна запустить неконтролируемую активацию иммунной системы. Наследование Х-сцепленное рецессивное, поэтому болеют преимущественно мальчики, а женщины-носительницы патогенного варианта обычно здоровы. Исследование выявляет мутации гена XIAP в ДНК, выделенной из клеток крови, и позволяет установить генетическую причину болезни независимо от текущей активности процесса.

Клинически дефицит XIAP чаще всего проявляется гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом: эпизодами длительной лихорадки с увеличением селезёнки, снижением показателей крови и признаками системного воспаления, нередко спровоцированными первичной инфекцией вирусом Эпштейна–Барр. У части пациентов заболевание протекает с рецидивирующими воспалительными эпизодами, стойкой спленомегалией или ранним воспалительным заболеванием кишечника, напоминающим болезнь Крона и плохо отвечающим на стандартную терапию. Обнаружение патогенной мутации XIAP у мальчика с такой картиной подтверждает диагноз XLP-2 и объясняет склонность к повторным гемофагоцитарным кризам. Генетическое подтверждение отличает эту форму от XLP-1, вызванной мутациями гена SH2D1A: при дефиците XIAP повышенного риска лимфом не описано, тогда как воспалительное поражение кишечника характерно именно для XLP-2. Результат учитывается при выборе тактики, включая решение о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая остаётся единственным методом излечения и требует при этом заболевании особенно взвешенного подхода к режиму подготовки.

После выявления мутации у пациента исследование используется для обследования семьи: определение носительства у матери и сестёр уточняет риск рождения больных мальчиков и служит основой медико-генетического консультирования, в том числе при планировании беременности. Женщины-носительницы в большинстве случаев не имеют симптомов, хотя изредка у них описаны воспалительные проявления. При интерпретации вариант с неопределённой клинической значимостью сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом, при необходимости с данными об экспрессии белка XIAP в лимфоцитах. Если мутация не найдена, а картина гемофагоцитарного синдрома сохраняется, причиной могут быть изменения других генов, отвечающих за сходные формы иммунной дисрегуляции, что определяет направление дальнейшего генетического поиска.