Х-сцепленная агаммаглобулинемия (мутация гена BTK)

Ген BTK кодирует тирозинкиназу Брутона, внутриклеточный фермент, который передает сигнал от рецептора предшественников B-лимфоцитов в костном мозге. Этот сигнал необходим для перехода клеток со стадии пре-B-лимфоцита к зрелым B-клеткам. При мутации гена фермент теряет активность, созревание B-лимфоцитов останавливается, и в кровь почти не поступают клетки, способные вырабатывать антитела. В результате в сыворотке резко снижены иммуноглобулины всех классов (IgG, IgA, IgM), а доля B-лимфоцитов среди лимфоцитов крови близка к нулю. Ген расположен на X-хромосоме, поэтому заболевание проявляется у мальчиков, тогда как женщины с мутацией в одной из двух X-хромосом остаются здоровыми носительницами. Исследование выявляет мутацию гена BTK в ДНК, выделенной из клеток крови, и результат не зависит от возраста, текущих инфекций или проводимого лечения.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) обычно проявляется у мальчиков во втором полугодии жизни, когда исчезают материнские антитела, полученные через плаценту. Характерны повторные тяжелые бактериальные инфекции: отиты, синуситы, пневмонии, реже сепсис и менингит, а также стойко малые или отсутствующие миндалины и лимфатические узлы. Иммунологическое обследование в таких случаях выявляет глубокое снижение иммуноглобулинов и B-лимфоцитов, однако сходная картина возможна и при других первичных иммунодефицитах, включая аутосомно-рецессивные формы агаммаглобулинемии и тяжелые варианты общей вариабельной иммунной недостаточности. Обнаружение мутации гена BTK подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет отличить болезнь Брутона от этих состояний, что определяет прогноз, тип наследования и тактику ведения. Подтвержденный диагноз служит основанием для пожизненной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов, а ее раннее начало снижает частоту тяжелых инфекций и предупреждает формирование хронического поражения легких.

Поскольку заболевание наследуется сцепленно с X-хромосомой, исследование применяется и для обследования семьи. Выявление мутации у матери и сестер пациента подтверждает носительство: у сына носительницы вероятность заболевания составляет 50%, у дочери с той же вероятностью передается носительство. Эта информация используется при медико-генетическом консультировании и планировании беременности, а знание конкретной семейной мутации делает возможной пренатальную диагностику. Отрицательный результат у родственницы больного с известной мутацией исключает носительство именно этого варианта. Если у пациента с типичной клинической и иммунологической картиной мутация в исследованных участках гена отсутствует, диагноз агаммаглобулинемии не снимается: у небольшой части больных изменения затрагивают другие гены или трудновыявляемые участки BTK , поэтому результат сопоставляется с данными иммунологического обследования.