Выявление мутаций в гене LDLR

Ген LDLR кодирует рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), белок на поверхности клеток печени, который связывает циркулирующие частицы ЛПНП и переносит их внутрь клетки для расщепления. Через этот рецептор печень удаляет из крови основную часть холестерина ЛПНП. Мутации в гене нарушают разные этапы работы рецептора: его синтез, транспорт на клеточную мембрану, связывание частиц или их захват. В результате выведение ЛПНП замедляется, и уровень холестерина ЛПНП повышен с рождения, независимо от питания и образа жизни. Исследование выявляет такие наследственные изменения в ДНК, выделенной из клеток крови. Поскольку генетический вариант присутствует во всех клетках организма, результат не зависит от текущего уровня липидов и приема гиполипидемических препаратов и остается неизменным в течение жизни, поэтому анализ достаточно выполнить один раз.

Мутации в гене LDLR являются самой частой причиной семейной гиперхолестеринемии, наследственного заболевания с выраженным повышением холестерина ЛПНП и ускоренным развитием атеросклероза. У носителей одного измененного аллеля (гетерозиготная форма) уровень холестерина ЛПНП обычно вдвое превышает норму, и без лечения инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения развиваются на десятилетия раньше, чем в общей популяции. При наследовании двух измененных аллелей (гомозиготная и компаунд-гетерозиготная формы) гиперхолестеринемия крайне выражена уже в детстве, появляются отложения холестерина в коже и сухожилиях (ксантомы), а атеросклероз может проявиться в первые два десятилетия жизни. Обнаружение патогенного варианта подтверждает диагноз семейной гиперхолестеринемии на молекулярном уровне и позволяет отличить ее от вторичных и полигенных форм повышения холестерина, при которых причина складывается из многих факторов. Подтвержденный наследственный характер заболевания служит основанием для раннего начала интенсивной гиполипидемической терапии, в том числе у детей, и учитывается при определении целевых значений холестерина ЛПНП.

Выявленный у пациента вариант становится отправной точкой каскадного семейного обследования: кровные родственники первой линии тестируются на этот конкретный вариант, что позволяет обнаружить носительство до развития осложнений и начать профилактику атеросклероза в молодом возрасте. Такой подход рекомендован современными кардиологическими и липидологическими руководствами как способ раннего выявления семейной гиперхолестеринемии. При интерпретации отрицательного результата учитывается, что часть случаев заболевания обусловлена вариантами в других генах, прежде всего APOB и PCSK9, а также полигенными механизмами, поэтому отсутствие мутаций в LDLR при характерной клинической картине сопоставляется с семейным анамнезом и уровнем липидов. Кроме того, встречаются варианты с неопределенной клинической значимостью: их роль оценивается по совокупности данных о семье и по мере накопления научных сведений.