Выявление мутаций в гене APOB100

Аполипопротеин B-100 является основным структурным белком липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые переносят холестерин из печени к тканям. Белок синтезируется в печени, и каждая частица ЛПНП содержит одну его молекулу. Именно аполипопротеин B-100 связывается с ЛПНП-рецептором на поверхности печеночных клеток, обеспечивая захват частиц и выведение холестерина из кровотока. Мутации в участке гена APOB , кодирующем рецептор-связывающий домен (наиболее распространена замена p.Arg3527Gln, известная также как R3500Q), нарушают контакт частицы с рецептором. Дефектные ЛПНП циркулируют в крови значительно дольше обычного, поэтому уровень холестерина ЛПНП стойко повышен уже с детского возраста. Это состояние называется семейным дефектом аполипопротеина B-100, наследуется аутосомно-доминантно и относится к формам семейной гиперхолестеринемии. Исследуется ДНК, поэтому результат отражает врожденную особенность и не зависит от диеты, приема препаратов или текущего уровня липидов.

Клинически семейный дефект аполипопротеина B-100 неотличим от классической семейной гиперхолестеринемии: у носителей мутации наблюдаются высокий холестерин ЛПНП с ранних лет, сухожильные ксантомы, липоидная дуга роговицы и случаи раннего инфаркта или ишемической болезни сердца у близких родственников. Выявление мутации подтверждает наследственную природу гиперхолестеринемии и позволяет отличить ее от полигенных и вторичных форм, связанных с питанием, гипотиреозом или болезнями печени. Подтвержденный генетический диагноз меняет оценку сердечно-сосудистого риска: носительство мутации указывает на пожизненное воздействие высокого холестерина ЛПНП на сосуды, что учитывается при определении целевых значений липидов и интенсивности гиполипидемической терапии. Кроме того, выявленная мутация служит основанием для каскадного семейного обследования: каждый ребенок, родитель, брат или сестра носителя имеет пятидесятипроцентную вероятность унаследовать тот же вариант, и целенаправленный поиск известной семейной мутации позволяет выявить заболевание у родственников до развития осложнений.

При интерпретации учитывается структура генетических причин семейной гиперхолестеринемии: большинство случаев обусловлено мутациями гена рецептора ЛПНП, и на долю вариантов APOB приходится меньшая часть. Отрицательный результат при характерной клинической картине означает, что причина гиперхолестеринемии находится вне исследованного гена, и диагноз устанавливается по совокупности клинических и лабораторных критериев. Отдельную группу составляют варианты APOB , приводящие к синтезу укороченного или нефункционального белка: они дают противоположный фенотип, семейную гипобеталипопротеинемию с необычно низким уровнем холестерина ЛПНП, которая может сопровождаться жировой болезнью печени. Выявление таких вариантов помогает объяснить стойко низкие показатели липидов у пациента и его родственников.