Уровень любого препарата в крови: лекарственный мониторинг

Одна и та же доза лекарственного препарата у разных пациентов может создавать в крови принципиально разные концентрации. Возраст, масса тела, генетические особенности метаболизма, состояние печени и почек, сопутствующие заболевания, одновременный приём других лекарств, характер питания — всё это влияет на то, как организм всасывает, распределяет, перерабатывает и выводит препарат. Для лекарств с узким терапевтическим коридором — когда разница между эффективной и токсичной концентрацией невелика — назначение «средних» доз без контроля уровня в крови может приводить к непредсказуемым последствиям: от отсутствия лечебного эффекта до тяжёлых побочных реакций.
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ, Therapeutic Drug Monitoring, TDM) решает эту проблему: измерение концентрации препарата в крови пациента даёт врачу объективную информацию для индивидуальной коррекции дозы. Данное исследование позволяет определить концентрацию любого лекарственного препарата, предоставленного клиентом, что делает его универсальным инструментом для мониторинга широчайшего спектра лекарственных средств — от антиконвульсантов и иммуносупрессантов до антибиотиков и психотропных препаратов.

Метод исследования: высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) является референсным методом в клинической фармакологии и постепенно заменяет иммунохимические подходы благодаря более высокой точности и универсальности — один прибор способен определить практически любое лекарственное вещество.

Какие препараты можно исследовать

Исследование является универсальным: лаборатория определяет концентрацию любого лекарственного препарата, предоставленного клиентом. Среди наиболее частых объектов лекарственного мониторинга:

Противосудорожные (антиконвульсанты) : вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, окскарбазепин. Многие антиконвульсанты имеют узкий терапевтический коридор и выраженную индивидуальную вариабельность фармакокинетики. Мониторинг особенно важен при комбинированной противоэпилептической терапии, когда препараты взаимно влияют на метаболизм друг друга, а также у детей (ускоренный метаболизм), пожилых (замедленная элиминация) и беременных (изменение объёма распределения и клиренса).

Иммуносупрессанты : циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, микофенолат. Мониторинг уровня иммуносупрессантов — обязательный компонент ведения пациентов после трансплантации органов. Недостаточная концентрация приводит к отторжению трансплантата, избыточная — к нефротоксичности, инфекционным осложнениям и повышению онкологического риска. Мониторинг проводится регулярно на протяжении всего периода приёма.

Антибиотики и противогрибковые препараты : ванкомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, вориконазол, позаконазол, линезолид. Аминогликозиды (гентамицин, амикацин, тобрамицин) обладают выраженной нефротоксичностью и ототоксичностью, зависящими от концентрации. Ванкомицин — нефротоксичен при превышении терапевтического диапазона. Вориконазол имеет нелинейную фармакокинетику: небольшое изменение дозы может приводить к непропорционально большому изменению концентрации в крови. Мониторинг антибиотиков критически важен у пациентов в отделениях интенсивной терапии, при нарушении функции почек и печени.

Психотропные препараты : литий, антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, сертралин, флуоксетин, венлафаксин), антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, галоперидол). Литий имеет один из самых узких терапевтических коридоров среди всех лекарств: терапевтическая концентрация 0,6–1,2 ммоль/л, токсичность начинается от 1,5 ммоль/л. Клозапин требует мониторинга из-за дозозависимого риска судорог и агранулоцитоза. В ряде стран Западной Европы и США назначение некоторых психотропных препаратов без контроля концентрации в крови запрещено.

Сердечно-сосудистые препараты : дигоксин, амиодарон, прокаинамид, лидокаин. Дигоксин — классический пример препарата с узким терапевтическим коридором: терапевтическая и токсичная концентрации практически граничат друг с другом. Мониторинг обязателен при назначении дигоксина, особенно у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной недостаточности.

Противоопухолевые препараты : метотрексат, 5-фторурацил, иматиниб, бусульфан. Мониторинг метотрексата при высокодозной терапии — стандарт онкологической практики: определение концентрации проводится многократно для контроля элиминации и принятия решения о начале антидотной терапии (лейковорин).

Противовирусные препараты : антиретровирусные средства (при ВИЧ-инфекции), противогерпетические и противогепатитные препараты — мониторинг актуален при нарушении функции почек/печени и при лекарственных взаимодействиях.

Приведённый перечень не является исчерпывающим. Метод ВЭЖХ-МС/МС позволяет определить концентрацию практически любого лекарственного вещества при наличии образца препарата.

Зачем определять уровень препарата в крови

Каждый лекарственный препарат наиболее эффективен при определённой концентрации в крови — так называемом терапевтическом диапазоне. Если концентрация ниже терапевтического диапазона, препарат не оказывает достаточного лечебного действия. Если выше — возрастает риск токсических побочных эффектов. Количество препарата в крови в каждый момент времени — это результат баланса между поступлением (доза, всасывание), распределением по тканям, метаболизмом (преимущественно в печени) и выведением (почки, кишечник, лёгкие).
Этот баланс индивидуален и зависит от множества факторов. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма (цитохромы P450 — CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 и другие): «быстрые метаболизаторы» разрушают препарат быстрее, чем стандартная доза успевает подействовать; «медленные метаболизаторы» накапливают препарат до токсичных концентраций при тех же дозах. Функция печени и почек: печёночная недостаточность замедляет метаболизм, почечная — выведение; оба состояния требуют коррекции дозы. Возраст: у новорождённых и детей раннего возраста фармакокинетика существенно отличается от взрослых; у пожилых снижены печёночный метаболизм и почечный клиренс. Беременность: увеличение объёма распределения и скорости клубочковой фильтрации может снижать концентрацию препарата в крови при неизменной дозе. Лекарственные взаимодействия: одновременный приём нескольких препаратов может ингибировать или индуцировать ферменты метаболизма, изменяя концентрацию каждого из них. Приверженность терапии: нерегулярный приём препарата приводит к колебаниям концентрации.

Клиническое значение

Подбор индивидуальной дозировки. При начале терапии препаратом с узким терапевтическим коридором стандартная стартовая доза может оказаться недостаточной или избыточной для конкретного пациента. Определение концентрации в крови после достижения стационарного состояния (обычно через 4–5 периодов полувыведения) позволяет врачу скорректировать дозу до попадания в терапевтический диапазон.
Контроль лечения и коррекция дозы. При длительной терапии (противоэпилептические средства, иммуносупрессанты, литий, дигоксин) регулярный мониторинг позволяет выявить смещение концентрации за пределы терапевтического диапазона. Причинами смещения могут быть изменение функции печени или почек, присоединение сопутствующего заболевания, изменение массы тела, начало или отмена другого препарата, переход на генерик от другого производителя.
Оценка лекарственных взаимодействий. При назначении нового препарата пациенту, уже получающему лекарство с контролируемой концентрацией, мониторинг позволяет выявить клинически значимое взаимодействие: снижение или повышение уровня исходного препарата, требующее коррекции дозы.
Выявление передозировки и предупреждение токсичности. При появлении симптомов, которые могут быть связаны с побочным действием препарата (тошнота, рвота, тремор, нарушение зрения, аритмия, судороги, нарушение сознания), определение концентрации позволяет объективно установить, находится ли уровень препарата в токсичном диапазоне, и принять решение о снижении дозы, временной отмене или назначении антидотной терапии.
Оценка приверженности терапии. Если лечение не даёт ожидаемого эффекта при адекватной дозе, определение концентрации в крови позволяет установить, принимает ли пациент препарат регулярно. Субтерапевтическая концентрация при назначенной адекватной дозе может свидетельствовать о пропуске приёмов, неправильном режиме дозирования или нарушении всасывания.
Мониторинг при изменении клинического состояния. Беременность, декомпенсация хронического заболевания, острая инфекция, хирургическое вмешательство, начало диализа — все эти ситуации могут резко изменить фармакокинетику препарата и требуют контроля концентрации.

Ограничения

Результат отражает концентрацию препарата в крови в момент забора образца. Однократное измерение может не отражать средний уровень на протяжении суток, особенно для препаратов с коротким периодом полувыведения.
Концентрация препарата в крови не всегда напрямую коррелирует с концентрацией в месте действия (например, в головном мозге для антиконвульсантов, в ткани трансплантата для иммуносупрессантов). Для большинства препаратов установлена корреляция между плазменной концентрацией и клиническим эффектом, однако интерпретация всегда осуществляется врачом в контексте клинической картины.
Целевые значения концентрации не являются универсальными и определяются лечащим врачом индивидуально на основании диагноза, показания к назначению препарата, сопутствующих заболеваний и возраста пациента. Опубликованные терапевтические диапазоны носят ориентировочный характер и могут отличаться для разных показаний (например, целевая концентрация вальпроевой кислоты при эпилепсии и при биполярном расстройстве различается).

Самостоятельное изменение дозы препарата на основании результата анализа недопустимо и может быть опасно для здоровья. Коррекция терапии осуществляется только лечащим врачом.