Уровень лекарственного препарата Микофеноловая кислота в крови

Анализ определяет концентрацию микофеноловой кислоты в крови — активного действующего вещества препаратов микофенолата мофетила и микофенолата натрия, которые применяются для подавления отторжения после трансплантации органов и при ряде аутоиммунных заболеваний. После приёма препарата в кишечнике и печени происходит превращение в микофеноловую кислоту, которая блокирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу. Микофеноловая кислота ограничивает деление T- и B-лимфоцитов, то есть клеток, которые участвуют в иммунной реакции против пересаженного органа и поддерживают аутоиммунное воспаление
Особенностью микофеноловой кислоты является сложная и непредсказуемая фармакокинетика. После всасывания вещество связывается с альбумином крови, выводится через печень в желчь, а затем частично всасывается обратно в кишечнике (энтерогепатическая циркуляция), что создаёт второй пик концентрации спустя несколько часов после приёма. Из-за этого одинаковая доза у разных пациентов даёт совершенно разное содержание препарата в крови. Дополнительно концентрация зависит от функции почек, уровня альбумина, сопутствующей терапии и срока после трансплантации. 
Измерение концентрации применяется при подборе и коррекции дозы у реципиентов почечного, сердечного, печёночного и лёгочного трансплантата, при сочетании с ингибиторами кальциневрина, при изменении функции почек или печени, при подозрении на недостаточную приверженность к лечению, а также при развитии цитопении (снижения клеток крови), желудочно-кишечных осложнений или признаков отторжения. Результат сопоставляется с клинической картиной и составом сопутствующей иммуносупрессивной схемы.

Клиническое значение

При мониторинге микофеноловой кислоты оценивают минимальную концентрацию перед очередным приёмом препарата, а при необходимости рассчитывают суммарное содержание за междозовый интервал. Минимальная концентрация удобна для регулярного контроля, но не всегда точно отражает общее действие препарата, поскольку после приёма возможен второй подъём концентрации за счёт энтерогепатической циркуляции. При нестабильных результатах, признаках недостаточной иммуносупрессии или дозозависимых осложнениях более информативна оценка AUC. Низкие значения у реципиентов трансплантата связаны с риском недостаточного подавления иммунного ответа, высокие значения связаны с риском миелосупрессии, инфекционных осложнений и выраженных желудочно-кишечных реакций. Повторные измерения позволяют контролировать влияние сопутствующей иммуносупрессии, функции почек, уровня альбумина, воспаления, диареи и лекарственных взаимодействий на концентрацию микофеноловой кислоты.

Более точную характеристику экспозиции даёт расчёт площади под кривой концентрация–время (AUC) за междозовый интервал, обычно с использованием ограниченного числа точек по специально разработанным алгоритмам. Именно AUC демонстрирует наиболее устойчивую связь с клиническими исходами: при значениях ниже целевого коридора возрастает частота биопсийно подтверждённого острого отторжения, при значениях выше — частота лейкопении, анемии, инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и тяжёлых желудочно-кишечных проявлений. Целевые диапазоны экспозиции различаются по виду пересаженного органа, сроку после трансплантации и сочетанию с другими иммуносупрессантами, поэтому интерпретация всегда проводится с учётом всей схемы лечения. Полученное значение служит основанием для коррекции дозы или режима приёма.

Изменения концентрации часто отражают лекарственные и патофизиологические взаимодействия. Циклоспорин снижает уровень микофеноловой кислоты за счёт нарушения энтерогепатической рециркуляции её глюкуронидного метаболита: уменьшается возврат активного вещества из кишечника в кровь, поэтому второй пик концентрации и суммарное содержание препарата становятся ниже. Такролимус выраженно не подавляет этот механизм, поэтому при переходе между схемами с циклоспорином и такролимусом концентрация микофеноловой кислоты может изменяться даже без изменения дозы. Снижение функции почек повышает долю свободной активной фракции за счёт накопления глюкуронидного метаболита, конкурирующего за связывание с альбумином; гипоальбуминемия, воспаление, диарея и препараты, нарушающие кишечную рециркуляцию, дополнительно меняют содержание препарата в крови и учитываются при коррекции иммуносупрессивной схемы.

Что влияет на результат анализа

Время забора крови относительно приёма препарата критически определяет результат: измерения, выполненные не в стандартной точке междозового интервала, нельзя сопоставлять с целевыми коридорами. Функция почек влияет на накопление неактивного глюкуронидного метаболита и долю свободной фракции активного вещества. Уровень альбумина и общая выраженность воспалительной реакции изменяют связывание препарата с белками плазмы. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия, особенно выбор между циклоспорином и такролимусом, существенно меняет экспозицию при одинаковой дозе. Желудочно-кишечные нарушения, диарея и сопутствующий приём средств, связывающих препарат в просвете кишечника (антациды с алюминием и магнием, препараты железа, секвестранты желчных кислот, холестирамин), снижают всасывание. Срок после трансплантации, возраст и масса тела пациента также влияют на распределение и клиренс действующего вещества.