Уровень лекарственного препарата Фенитоин (Дифенин) в крови

Анализ определяет концентрацию фенитоина (Дифенин) в крови.  Фенитоин является противосудорожным средством, которое стабилизирует электрическую активность нервных клеток за счёт блокады натриевых каналов и снижает распространение чрезмерного возбуждения в коре головного мозга. Это делает его эффективным при разных формах эпилепсии, прежде всего при тонико-клонических и парциальных приступах, а также при некоторых нарушениях ритма сердца и невропатических болях. Препарат имеет узкое терапевтическое окно: концентрация, обеспечивающая контроль приступов, и концентрация, вызывающая токсические эффекты, разделены небольшим интервалом. Кроме того, при увеличении дозы концентрация в крови растёт нелинейно — печёночные ферменты, отвечающие за разрушение препарата, насыщаются, и небольшая прибавка дозы может приводить к резкому подъёму уровня в крови. По этой причине предсказать содержание препарата по принятой дозе невозможно, и точное измерение в крови становится основным способом контроля терапии. Фенитоин также сильно связывается с белками плазмы, прежде всего с альбумином, и активной является только свободная фракция — та часть препарата, что не связана с белком и способна проникать в мозг. Период полувыведения у взрослых обычно составляет от нескольких часов до суток и более, зависит от дозы, генетических особенностей метаболизма и сопутствующей терапии. Измерение концентрации в крови используется для подбора начальной дозы, контроля длительного лечения, оценки причин внезапного учащения приступов и для распознавания передозировки при появлении неврологических симптомов — нистагма (непроизвольных движений глаз), нарушения координации, сонливости или спутанности сознания. 

Клиническое значение

Концентрация в пределах терапевтического диапазона характеризует адекватность подобранной дозы и обычно сочетается с контролем приступов без выраженных побочных эффектов. При длительной терапии стабильное значение между приёмами препарата отражает достижение равновесного состояния и используется как ориентир при дальнейшей коррекции схемы. Если приступы сохраняются, а концентрация находится в нижней части терапевтического диапазона, результат служит основанием для увеличения дозы; при концентрации в верхней части диапазона и сохраняющихся приступах ставится вопрос о смене или комбинировании противоэпилептической терапии, поскольку дальнейший рост дозы сопряжён с высоким риском токсичности из-за нелинейной кинетики.

Субтерапевтические значения регистрируются при недостаточной дозе, пропуске приёмов, нарушении всасывания (в том числе при одновременном энтеральном питании, влияющем на абсорбцию), ускоренном печёночном метаболизме под действием индукторов ферментов системы цитохрома P450, а также при беременности, когда клиренс препарата возрастает. Низкая концентрация на фоне сохраняющихся приступов служит основанием для коррекции дозы или пересмотра приверженности лечению. Изолированно низкий уровень без клинических данных о приступах оценивается с учётом возможной индивидуально эффективной концентрации ниже среднего диапазона.

Концентрация выше терапевтического диапазона сопровождается дозозависимыми токсическими проявлениями со стороны центральной нервной системы. По мере нарастания уровня появляются горизонтальный нистагм, атаксия (нарушение координации), дизартрия (нарушение речи), сонливость, спутанность сознания; при значительных превышениях возможны парадоксальное усиление приступов и угнетение сознания. Хроническая токсичность включает гиперплазию дёсен, гирсутизм, огрубление черт лица, периферическую полинейропатию, мегалобластные изменения крови за счёт нарушения обмена фолатов, остеопению при длительном приёме. Определение концентрации при появлении подобных симптомов позволяет отличить токсическое действие препарата от прогрессирования основного заболевания или иных причин неврологической симптоматики.

Отдельное значение имеет интерпретация у пациентов с гипоальбуминемией, уремией, тяжёлой печёночной недостаточностью и у новорождённых: общая концентрация может быть низкой при нормальном или повышенном уровне свободной фракции, и клиническая картина в этих случаях соотносится со свободной формой препарата. При острых ситуациях — после внутривенной нагрузочной дозы, при эпилептическом статусе, при подозрении на передозировку — динамическое измерение характеризует фармакокинетику у конкретного пациента и используется для контроля темпа достижения целевой концентрации без перехода в зону токсичности.

Что влияет на результат анализа

На интерпретацию влияют уровень альбумина и функция почек: гипоальбуминемия и уремия снижают связывание препарата с белком и увеличивают долю свободной фракции при том же общем значении. Беременность ускоряет метаболизм и снижает концентрацию, особенно во втором и третьем триместрах. Возраст имеет значение: у новорождённых и пожилых клиренс и связывание с белком отличаются от средних, что меняет соотношение общей и активной фракций. Сопутствующий приём лекарственных средств — индукторов или ингибиторов печёночных ферментов системы цитохрома P450 — изменяет скорость метаболизма фенитоина и его равновесную концентрацию. Время забора крови относительно последнего приёма препарата и стадия терапии (достижение стационарной концентрации обычно требует одной–двух недель) определяют, отражает ли измеренное значение пиковую, остаточную или равновесную концентрацию.