Уровень гомоцистеина в крови

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, которая образуется в клетках организма в процессе метаболизма метионина (незаменимой аминокислоты, поступающей с белковой пищей животного происхождения). Образование гомоцистеина происходит постоянно во всех тканях, главным образом в печени. В норме гомоцистеин не накапливается в крови, поскольку быстро утилизируется двумя биохимическими путями: реметилированием обратно в метионин и транссульфурированием в цистеин. Оба пути требуют участия витаминов группы B в качестве обязательных кофакторов: реметилирование зависит от витамина B12 и фолиевой кислоты (B9), транссульфурирование зависит от витамина B6. Слаженная работа этих путей обеспечивает поддержание физиологически низкой концентрации гомоцистеина независимо от поступления метионина с пищей.

При нарушении утилизации концентрация гомоцистеина в крови повышается, и развивается гипергомоцистеинемия. Наиболее частой причиной является дефицит витаминов B12, B9 или B6, при котором ферментативные пути утилизации замедляются. Дополнительный вклад в повышение вносят хроническая болезнь почек (за счёт снижения почечного клиренса), гипотиреоз (за счёт замедления метаболизма), курение, возрастные изменения, высокобелковая диета и приём ряда лекарственных препаратов (метформин, метотрексат, противоэпилептические средства). Эту многофакторность необходимо учитывать при интерпретации: повышенный гомоцистеин не всегда свидетельствует о витаминной недостаточности. Клиническая значимость гипергомоцистеинемии связана с повреждающим действием гомоцистеина на эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов. Его избыток провоцирует повышенное образование активных форм кислорода в эндотелии, снижает биодоступность оксида азота, обеспечивающего нормальный сосудистый тонус, активирует тромбоциты и нарушает антикоагулянтные свойства сосудистой стенки. Следствием становится повреждение эндотелия, хроническое сосудистое воспаление, ускоренное развитие атеросклероза и повышение склонности к тромбообразованию.

Клиническое значение

Для корректной интерпретации гомоцистеин редко оценивается изолированно. Результат соотносится с уровнем фолиевой кислоты (B9) и витамина B12 в крови (для разграничения алиментарного дефицита), с креатинином и скоростью клубочковой фильтрации (для исключения почечного механизма накопления), с ТТГ (для исключения гипотиреоза). Без учёта этих параметров интерпретация повышенного гомоцистеина остаётся неполной.

Оценка сердечно-сосудистого риска . Повышенный гомоцистеин ассоциирован с более высоким сосудистым риском и может рассматриваться как дополнительный маркёр неблагоприятного метаболического и сосудистого фона. Исследование особенно информативно у пациентов с семейной историей ранних сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт или инсульт у родственников первой линии до 55 лет у мужчин, до 60 лет у женщин), а также при атеросклерозе, не объяснимом традиционными факторами риска. Вместе с тем следует учитывать, что повышенный гомоцистеин не доказывает наличие атеросклероза или конкретного сосудистого события — он указывает на повышенную вероятность их развития.

Диагностика тромбофилии . Гипергомоцистеинемия является признанным дополнительным фактором риска как венозных (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА), так и артериальных тромбозов. У пациентов с тромбоэмболическими событиями в молодом возрасте, при рецидивирующих тромбозах, при тромбозах необычных локализаций (церебральные синусы, мезентериальные вены, портальная вена) определение гомоцистеина входит в панель обследования на тромбофилию наряду с антифосфолипидными антителами, антитромбином III, протеинами C и S, мутациями фактора V Лейдена и протромбина. Принципиально важно: гомоцистеин рассматривается как дополнительный модифицируемый фактор риска, а не как самостоятельный диагностический критерий тромбофилии. Его повышение не подтверждает конкретную форму тромбофилии само по себе и не заменяет исследование других компонентов панели.

Планирование и ведение беременности . Гипергомоцистеинемия ассоциирована с невынашиванием беременности, привычным выкидышем, замершей беременностью на ранних сроках, нарушением имплантации эмбриона и нарушением формирования плацентарного кровотока. Повышенный гомоцистеин на ранних сроках является фактором риска дефектов нервной трубки у плода (spina bifida, анэнцефалия). При планировании беременности определение гомоцистеина помогает выявить нарушение фолатно-B12-зависимого обмена до зачатия. При подтверждённом дефиците фолатов, витамина B12 или B6 врач может скорректировать витаминный статус, что особенно важно для раннего эмбрионального развития, формирования нервной трубки и плацентарного кровотока. Следует подчеркнуть, что определение гомоцистеина может быть полезно у пациенток с отягощённым акушерским анамнезом, но не заменяет основное акушерское обследование и не является самостоятельным методом определения причины привычного невынашивания — диагноз устанавливается с учётом всей совокупности клинических и лабораторных данных.

Диагностика дефицита витаминов B6, B9 и B12 . Поскольку эти витамины являются обязательными кофакторами метаболизма гомоцистеина, его повышение служит чувствительным функциональным маркёром их дефицита — нередко более ранним, чем изменения уровня самих витаминов в крови. Однако гомоцистеин не является специфичным маркёром дефицита какого-либо одного витамина: он повышается при дефиците любого из трёх, а также при почечной дисфункции и других невитаминных причинах. Для дифференциации рекомендуется параллельное определение фолиевой кислоты, витамина B12 и, при пограничных значениях B12, метилмалоновой кислоты (MMA), которая повышается специфически при дефиците B12 и не зависит от статуса фолатов и B6. Группы риска витаминного дефицита: лица на строгой вегетарианской или веганской диете (риск дефицита B12), пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями ЖКТ, нарушающими абсорбцию (атрофический гастрит, болезнь Крона, целиакия), после резекции желудка или подвздошной кишки, при длительном приёме метформина, метотрексата, противоэпилептических средств.

Гомоцистинурия . Тяжёлая наследственная гипергомоцистеинемия, обусловленная чаще всего дефицитом фермента цистатионин-β-синтазы (CBS), является редким, но клинически значимым состоянием. Уровень гомоцистеина при гомоцистинурии превышает 100 мкмоль/л. Заболевание проявляется тромбозами в молодом возрасте, подвывихом хрусталика (эктопия хрусталика — патогномоничный признак), скелетными аномалиями, напоминающими синдром Марфана, умственной отсталостью различной степени. Ранняя диагностика и назначение пиридоксина (витамина B6), бетаина и диетических ограничений существенно улучшают прогноз.

Генетические полиморфизмы . Полиморфизм гена MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), прежде всего вариант C677T, приводит к снижению активности фермента и умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне недостаточного потребления фолиевой кислоты. Гомозиготный вариант MTHFR 677TT встречается у значимой доли населения и может сопровождаться умеренным повышением гомоцистеина, особенно при недостаточном поступлении фолатов. Клиническое значение имеет не сам генотип, а его функциональное проявление в виде повышения гомоцистеина в конкретном клиническом контексте. Наличие мутации при нормальном уровне гомоцистеина и адекватном поступлении фолиевой кислоты, как правило, не требует медикаментозного вмешательства. Определение гомоцистеина у носителей мутации MTHFR позволяет оценить, реализуется ли генетический дефект фермента в функциональные последствия. При выявлении гипергомоцистеинемии у одного члена семьи целесообразно обследование родственников первой линии.

Неврологические ассоциации . Хроническая умеренная гипергомоцистеинемия ассоциирована с ускоренным когнитивным снижением, повышенным риском деменции (в том числе болезни Альцгеймера) и депрессией, особенно у пожилых. Механизмы включают прямое нейротоксическое действие (эксайтотоксичность через NMDA-рецепторы), повреждение сосудов головного мозга и нарушение процессов метилирования, критичных для нейрональной функции. Определение гомоцистеина обосновано при когнитивных нарушениях у пожилых, особенно в сочетании с дефицитом B12 и фолиевой кислоты.

Мониторинг эффективности лечения . После начала приёма фолиевой кислоты и витаминов группы B повторное определение гомоцистеина проводится через 1–3 месяца для оценки эффективности коррекции и подбора оптимальных дозировок.

Ограничения

Гипергомоцистеинемия является фактором риска, но не самостоятельным диагнозом. Повышенный уровень гомоцистеина сам по себе не доказывает наличие атеросклероза, конкретного сосудистого события, определённой формы тромбофилии, причины невынашивания беременности или дефицита конкретного витамина. Результат указывает на повышенную вероятность этих состояний и обосновывает целенаправленный диагностический поиск, но окончательный клинический вывод формируется только в совокупности с другими данными.
Данные крупных рандомизированных контролируемых исследований (HOPE‑2, VISP, NORVIT) показали, что у пациентов с уже имеющимися заболеваниями сердца и сосудов снижение повышенного уровня гомоцистеина с помощью витаминов B6, B9, B12 не уменьшает риск повторных инфарктов и инсультов. В этом случае высокий гомоцистеин — лишь признак (маркёр) риска, а не причина, на которую нужно воздействовать. Исключение — беременность: здесь нормализация гомоцистеина действительно помогает предотвратить пороки развития нервной трубки у плода и некоторые осложнения беременности.
Гомоцистеин не заменяет прямое определение витаминов B12 и фолиевой кислоты. Для дифференциальной диагностики причины повышения рекомендуется параллельное определение фолатов, витамина B12, метилмалоновой кислоты (MMA), креатинина/СКФ и ТТГ.
На уровень гомоцистеина влияют многочисленные невитаминные факторы: возраст (повышается с возрастом); пол (у мужчин уровень гомоцистеина в среднем выше, чем у женщин репродуктивного возраста); после менопаузы у женщин показатель может повышаться; функция почек, функция щитовидной железы, курение, высокобелковая диета, приём метформина, метотрексата, противоэпилептических средств, циклоспорина, теофиллина, фибратов, никотиновой кислоты, закиси азота (при анестезии). Однократное определение может не отражать истинный хронический уровень; при пограничных значениях рекомендуется повторное исследование.