Тромбозы, расширенная панель: гены F2, F5, MTHFR, MTRR, MTR

Комплексное генетическое исследование определяет наследственные варианты генов F2, F5, MTHFR, MTR и MTRR, связанных с системой свёртывания крови и фолатно-метиониновым обменом. Основную клиническую ценность при оценке наследственной предрасположенности к венозной тромбоэмболии имеют варианты F5 Leiden и F2 20210G>A. Они влияют на образование и регуляцию тромбина и относятся к наиболее распространённым генетическим факторам наследственной тромбофилии. Гены MTHFR, MTR и MTRR кодируют ферменты, участвующие в превращениях фолатов и реметилировании гомоцистеина в метионин. Исследуемые варианты этих генов характеризуют особенности фолатно-метионинового обмена, однако их клиническое значение отличается от F5 Leiden и F2 20210G>A. Распространённые варианты MTHFR, MTR и MTRR не рассматриваются как самостоятельные подтверждённые причины наследственной венозной тромбофилии. Генотип сохраняется в течение жизни, поэтому исследование обычно выполняется однократно и характеризует постоянные наследственные особенности пациента.

Состав исследования

• F2 20210G>A (c.*97G>A) , вариант гена протромбина, ассоциированный с наследственной предрасположенностью к венозной тромбоэмболии.
• F5 1691G>A (Leiden; c.1601G>A) , вариант гена фактора V, приводящий к резистентности фактора Va к активированному протеину C.
• MTHFR 677C>T (c.665C>T) , распространённый вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, способный снижать активность фермента.
• MTHFR 1298A>C (c.1286A>C) , распространённый вариант MTHFR, влияющий на функциональную активность фермента.
• MTR 2756A>G , вариант гена метионинсинтазы, участвующей в реметилировании гомоцистеина.
• MTRR 66A>G , вариант гена метионинсинтазы-редуктазы, поддерживающей функциональную активность метионинсинтазы.

Клиническое значение

Исследование используется для оценки наследственной предрасположенности к венозной тромбоэмболии , прежде всего к тромбозу глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. Основную диагностическую информацию в этой части панели дают F5 Leiden и F2 20210G>A. При F5 Leiden фактор Va становится более устойчивым к инактивации активированным протеином C, вследствие чего прокоагулянтная активность сохраняется дольше и повышается склонность к образованию тромбина. Вариант F2 20210G>A связан с повышенной продукцией протромбина и усилением тромбинобразования. Практическая ценность генотипирования наиболее высока у пациентов с венозным тромбозом в молодом возрасте, повторными эпизодами ВТЭ, необычной локализацией венозного тромбоза, выраженным семейным накоплением тромбоэмболических событий или уже установленным F5 Leiden либо F2 20210G>A у близкого родственника. Выявленный вариант позволяет установить постоянный наследственный компонент риска, который затем учитывается при оценке вероятности повторного тромбоза и при планировании ведения пациента. Одновременное носительство F5 Leiden и F2 20210G>A формирует более выраженную наследственную предрасположенность, чем наличие одного из этих вариантов, и может сопровождаться более ранним возникновением тромботических событий. 
Клиническое значение выявленной наследственной предрасположенности возрастает в периоды дополнительной тромбогенной нагрузки , включая беременность и послеродовой период, применение эстрогенсодержащих препаратов, хирургические вмешательства, длительную иммобилизацию и ряд тяжёлых соматических состояний. Эти факторы сами повышают вероятность венозного тромбоза, а сочетание с F5 Leiden или F2 20210G>A может дополнительно увеличивать суммарный риск. В таких ситуациях генетический результат рассматривают вместе с личным и семейным анамнезом ВТЭ, возрастом, видом и объёмом операции, продолжительностью ограничения подвижности, наличием онкологического заболевания и другими клиническими факторами. Полученная информация может использоваться при индивидуальной оценке необходимости и интенсивности профилактики венозной тромбоэмболии, а также при обсуждении применения эстрогенсодержащих препаратов у пациентов с повышенным исходным риском. Генотипирование F2 и F5 не входит в обязательный скрининг каждого пациента перед операцией, беременностью или назначением гормональной терапии; наибольшую практическую информативность оно имеет при наличии клинических или семейных данных, предполагающих наследственную тромбофилию. 
Варианты MTHFR 677C>T, MTHFR 1298A>C, MTR 2756A>G и MTRR 66A>G характеризуют генетические особенности фолатно-метионинового обмена. MTHFR участвует в образовании 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина, MTR непосредственно катализирует превращение гомоцистеина в метионин, а MTRR поддерживает метионинсинтазу в функционально активном состоянии. Наиболее выраженное снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы связано с генотипом MTHFR 677TT, однако концентрация гомоцистеина определяется также обеспеченностью фолатами и витамином B12, функцией почек, возрастом и другими метаболическими факторами. Поэтому при необходимости оценить фактическое состояние обмена гомоцистеина исследуют его концентрацию в крови вместе с показателями фолатного и витамин-B12-статуса. Распространённые варианты MTHFR 677C>T и 1298A>C не относятся к подтверждённым наследственным тромбофилиям, а для MTR 2756A>G и MTRR 66A>G самостоятельная клинически значимая связь с венозной тромбоэмболией не установлена. Их обнаружение не служит самостоятельным основанием для диагностики тромбофилии или назначения антикоагулянтной профилактики. Практическая оценка наследственного риска венозного тромбоза в составе данной панели определяется прежде всего результатами F5 Leiden и F2 20210G>A. Панель ориентирована на венозные тромбоэмболические осложнения; результаты этих вариантов не используются как самостоятельные генетические показатели риска инфаркта миокарда или ишемического инсульта.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК лейкоцитов периферической крови может отражать генотип донора вследствие формирования донорского кроветворения. При необходимости определить наследственный генотип реципиента биоматериал для исследования выбирают с учётом перенесённой трансплантации.