Тромботические осложнения при стимуляции овуляции (гены F2, F5), с заключением врача-генетика

Исследование назначают женщинам, готовящимся к программе ЭКО или другим методам лечения бесплодия с применением гормональной стимуляции яичников. В ходе подготовки к процедуре используются препараты, вызывающие одновременное созревание нескольких яйцеклеток; на фоне их действия временно повышается активность системы свёртывания крови. При наследственной склонности к избыточному тромбообразованию такое физиологическое усиление приобретает клиническое значение и может стать пусковым моментом развития венозного тромбоза. Дополнительную угрозу представляет синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), состояние избыточного ответа на гормональную нагрузку, при котором яичники увеличиваются, жидкость переходит из сосудистого русла в брюшную и плевральную полости, развивается гемоконцентрация, появляются тошнота, тяжесть в животе и одышка. Определение генотипа по F2 и F5 позволяет оценить наследственную составляющую риска до начала программы и при необходимости включить меры профилактики в индивидуальный план ведения. Анализ показан в рамках обследования перед программами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ); особую ценность исследование приобретает при повторных неудачах ЭКО, привычном невынашивании беременности и развившемся СГЯ, когда необходимо уточнить тактику ведения. В данном варианте результат сопровождается развёрнутым письменным заключением врача-генетика с расшифровкой выявленных генотипов и индивидуальными рекомендациями.

Тест определяет варианты двух участков ДНК, кодирующих ключевые белки системы свёртывания крови: F2 и F5. Ген F2 кодирует протромбин, белок-предшественник тромбина, центрального фермента образования сгустка. Ген F5 кодирует коагуляционный фактор V, участвующий в активации тромбина. Известный «фактор Лейден» представляет собой не альтернативное название белка, а наследственный вариант гена F5, при котором активированная форма приобретает устойчивость к естественным механизмам инактивации. Изменения в F2 и F5 встречаются примерно у каждой 20–30-й жительницы Европы и относятся к наиболее распространённым наследственным причинам предрасположенности к венозному тромбозу. Тип наследования аутосомно-доминантный: для проявления предрасположенности достаточно одной копии измененного участка ДНК, унаследованной от одного из родителей. Материалом служит венозная кровь; поскольку наследственная информация не меняется в течение жизни, исследование выполняется однократно.

Клиническое значение

При обнаружении варианта F5 Leiden или F2 G20210A повышается риск венозного тромбоза в ходе стимуляции и в раннем периоде после неё, особенно на фоне развившегося синдрома гиперстимуляции яичников. По данным международных рекомендаций (RCOG Green-top Guideline №5), частота венозных тромбоэмболий при беременности после ЭКО в 4–5 раз превышает общепопуляционную, а при развившемся СГЯ возрастает в десятки раз; в этой группе описаны тромбозы характерной атипичной локализации даже без тяжёлого синдрома. При сочетании вариантов в обоих генах риск возрастает сильнее, чем при изолированном носительстве одного варианта. Для женщин с положительным результатом и отягощённым тромботическим анамнезом результат имеет практическое значение: он влияет на выбор протокола стимуляции, мониторинг при СГЯ и решение о профилактической антикоагуляции (стандартом при тяжёлом СГЯ международные рекомендации называют низкомолекулярные гепарины) в ходе программы ВРТ. У бессимптомных женщин без отягощённого анамнеза предиктивная ценность теста ограниченна, и международные сообщества (ESHRE, British Society for Haematology) не рекомендуют рутинный скрининг тромбофилии всем женщинам перед ВРТ; обнаружение мутации само по себе не означает обязательного развития тромбоза.

В случае наступления беременности после ВРТ варианты F2 и F5 сохраняют значение наследственной тромбофилии в течение всей беременности и в раннем послеродовом периоде, поскольку сама беременность физиологически повышает свёртывающую активность крови. Наиболее клинически значимая связь относится к венозным тромбозам у матери. Ассоциации с невынашиванием и плацентарными осложнениями описаны, но их сила различается в разных исследованиях, поэтому результат F2/F5 рассматривают прежде всего как показатель тромботического риска, а не как самостоятельное объяснение неудач ВРТ или осложнений беременности.

Если варианты F2 G20210A и F5 Leiden не выявлены, наследственная предрасположенность по двум наиболее клинически значимым генетическим факторам венозного тромбоза не подтверждена. Такой результат снижает вероятность именно этих форм наследственной тромбофилии, но не устраняет тромботический риск при стимуляции: он зависит также от ответа яичников на гормоны, наличия СГЯ, личного и семейного анамнеза тромбозов, антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, протеина C или протеина S, возраста, ожирения, курения и сопутствующих заболеваний. Поэтому результат всегда рассматривается вместе с клиническими данными.

Результат сопровождается письменным заключением врача-генетика. В нём расшифровываются выявленные генотипы по каждому из двух генов, оценивается их клиническая значимость в контексте программы ВРТ и возможной беременности, формулируются индивидуальные рекомендации: наблюдение у профильных специалистов (репродуктолог, акушер-гинеколог, гематолог, по показаниям флеболог), регулярный лабораторный контроль системы свёртывания, при наступившей беременности — расширенное обследование (включая определение уровня D-димера и допплеровский контроль маточно-плацентарного кровотока), а также учёт носительства при планировании оперативных вмешательств. Отдельно отражается необходимость модификации провоцирующих факторов (курение, ожирение, гиподинамия) и осторожность при выборе препаратов для антикоагулянтной терапии в период беременности (с учётом тератогенности отдельных средств). Поскольку наследственные варианты передаются потомству с вероятностью 50%, при их обнаружении рекомендуется обследование ближайших родственников для своевременной оценки их тромботического риска. Отдельно поясняется, что тромбоз представляет собой многофакторное состояние: окончательная оценка риска учитывает не только варианты в генах F2 и F5, но также образ жизни, сопутствующие заболевания (варикозное расширение вен, атеросклероз) и приобретённые факторы. При сложных клинических ситуациях возможна очная консультация для углублённой интерпретации.

Что влияет на результат анализа

Генотип не меняется в течение жизни, поэтому исследование выполняется однократно и не требует повторного контроля. На клиническую значимость результата влияют другие факторы, не оцениваемые в этом тесте, но существенно меняющие реальный риск тромбоза в программе ВРТ: ответ яичников на стимуляцию, наличие и выраженность СГЯ, возраст, индекс массы тела, личный и семейный анамнез тромбозов, приобретённые нарушения свёртывания. Эти факторы суммируются с генетической предрасположенностью и учитываются репродуктологом при выборе протокола, дозы гормонов и решения о профилактической антикоагуляции.