Торсионная дистония, тип 1, TOR1A (DYT1), частые мутации

Ген TOR1A кодирует белок торсин A, который относится к семейству АТФаз и располагается в оболочке клеточного ядра и эндоплазматической сети нейронов. Торсин A участвует в поддержании структуры ядерной оболочки, транспорте и созревании белков, поэтому его повреждение нарушает работу нейронных сетей, управляющих движением, прежде всего в базальных ганглиях. Подавляющее большинство случаев торсионной дистонии 1 типа (DYT1) вызвано одной и той же частой мутацией: делецией трёх нуклеотидов GAG, из-за которой из белка выпадает один остаток глутаминовой кислоты и торсин A теряет нормальную функцию. Исследование выявляет эту частую мутацию в ДНК, выделенной из крови пациента. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью: заболевание развивается примерно у 30% носителей, остальные остаются здоровыми на протяжении всей жизни.

Дистония DYT1 обычно начинается в детском или юношеском возрасте с непроизвольного скручивающего напряжения мышц руки или ноги, затем гиперкинезы могут распространяться на туловище и другие конечности вплоть до генерализованной формы. Интеллект, чувствительность и другие неврологические функции при этом сохранены, а стандартные методы визуализации мозга изменений не выявляют, поэтому клинически отличить DYT1 от других форм дистонии затруднительно. Обнаружение GAG-делеции подтверждает генетическую природу заболевания, завершает диагностический поиск и избавляет пациента от повторных исследований, направленных на исключение вторичных причин. Подтверждённый генотип учитывается при выборе тактики лечения: у пациентов с дистонией, связанной с TOR1A , хорошо изучен ответ на глубокую стимуляцию внутреннего сегмента бледного шара, и генетический результат входит в оценку показаний к этому методу.

Результат исследования служит основой медико-генетического консультирования семьи. Каждый ребёнок носителя наследует мутацию с вероятностью 50%, однако из-за неполной пенетрантности положительный результат у бессимптомного родственника означает носительство и повышенный риск, но не предопределяет развитие болезни: если симптомы не появились к концу третьего десятилетия жизни, дистония в дальнейшем возникает редко. Отрицательный результат у пациента с дистонией указывает, что причину следует искать среди редких вариантов TOR1A или изменений в других генах, связанных с наследственными дистониями, и это определяет направление дальнейшего обследования.