Для врача 
Метанефрины и норметанефрины (свободные) в крови
Информация об исследовании
Исследование определяет концентрацию свободных (неконъюгированных) форм метанефрина и норметанефрина в плазме венозной крови. Эти вещества образуются при распаде адреналина и норадреналина (гормонов стресса) и являются наиболее чувствительными маркерами опухолей, бесконтрольно вырабатывающих эти гормоны. Основная цель исследования — выявление или исключение катехоламин-секретирующих опухолей нейрохромаффинной ткани: феохромоцитомы (опухоль мозгового вещества надпочечников) и параганглиомы (опухоль вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев). Распространённость этих опухолей в общей популяции составляет менее 0,05%, однако достигает 0,2–0,6% среди пациентов с артериальной гипертензией. Из них 80–85% приходится на феохромоцитомы и 15–20% — на параганглиомы. Исследование выполняется методом ВЭЖХ-МС/МС.
Адреналин и норадреналин (катехоламины) — гормоны, синтезируемые мозговым веществом надпочечников и симпатической нервной системой. Длительность их действия в крови невелика: период полувыведения измеряется минутами. Это означает, что разовый забор крови на катехоламины может быть выполнен в промежутке между приступами и дать ложноотрицательный результат. Применение в диагностических целях метилированных производных катехоламинов (метанефринов) даёт более точные результаты, поскольку их концентрация в крови значительно стабильнее.
Катехоламины быстро инактивируются ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ): адреналин преобразуется в метанефрин, а норадреналин — в норметанефрин. Эти метаболиты присутствуют в плазме как в свободной (неконъюгированной) форме, так и в количественно преобладающей сульфат-конъюгированной форме. Данное исследование определяет только свободную фракцию.
Диагностическое преимущество свободных метанефринов плазмы основано на их уникальной биохимии. Метанефрины образуются внутри тех же клеток надпочечников (или опухолевой ткани при феохромоцитоме/параганглиоме), где синтезируются сами катехоламины. Это делает свободные метанефрины относительно специфичными маркерами опухолей хромаффинной ткани. Принципиально важно, что этот процесс происходит непрерывно — независимо от эпизодического по своей природе высвобождения катехоламинов в кровь. Проще говоря, даже между приступами, когда опухоль не выбрасывает адреналин, она продолжает производить свободный метанефрин, и анализ крови это фиксирует.
В отличие от свободных метанефринов, конъюгированные формы образуются не в хромаффинной ткани, а преимущественно в желудочно-кишечном тракте уже после попадания катехоламинов в общую циркуляцию, поэтому свободные метанефрины плазмы являются более непосредственным отражением опухолевой продукции.
Текущие клинические рекомендации в качестве лучших лабораторных тестов для скрининга феохромоцитом и параганглиом выделяют два подхода: измерение свободных метанефринов плазмы или оценку фракционированных метанефринов суточной мочи (альтернативно суммарных или свободных). Исследование плазмы обладает наибольшей точностью при соблюдении строгих условий забора (см. раздел «Подготовка»). При невозможности обеспечить эти условия предпочтительным может быть исследование метанефринов суточной мочи.
Ограничения метода
Высокая чувствительность теста (96–99%) сопровождается несколько меньшей специфичностью по сравнению с мочевыми тестами. При несоблюдении условий забора доля ложноположительных результатов может быть существенной. Оптимальная диагностическая эффективность достигается только при строгом соблюдении преаналитического протокола: забор крови лёжа после минимально 20 минут покоя.
В амбулаторных условиях обеспечение 20-минутного горизонтального положения перед забором может быть затруднительно. Это является основной практической причиной, по которой мочевые тесты нередко используются как первичный скрининг, а плазменный тест применяется для подтверждения или в ситуациях, когда суточный сбор мочи невозможен или ненадёжен.
Результаты данного теста нельзя сравнивать с результатами мочевых тестов. При мониторинге пациента важно использовать один и тот же тест для оценки динамики.
Высокая чувствительность к лекарственным интерференциям сохраняется. Список влияющих препаратов шире, чем для мочевых тестов, и включает, помимо классических интерферентов, ацетаминофен (парацетамол), альфа-метилдопа, сульфасалазин, кортикостероиды, антагонисты дофамина и кокаин.
Когда назначают анализ
Исследование назначается для выявления или исключения редких опухолей надпочечников и нервной системы, которые способны вырабатывать избыточное количество гормонов стресса. Основные симптомы опухоли — тяжёлые скачки артериального давления, приступы учащённого сердцебиения, потливости и головной боли, возникающие без видимой причины. Ниже перечислены конкретные клинические ситуации, при которых врач может рекомендовать это исследование.
Подозрение на феохромоцитому или параганглиому: пароксизмальная или резистентная артериальная гипертензия, не поддающаяся стандартной антигипертензивной терапии, классическая триада симптомов (головная боль, потливость, тахикардия) на фоне гипертонического криза. Адренергические пароксизмы наблюдаются приблизительно у 50% пациентов с феохромоцитомой, у остальных может наблюдаться устойчивая артериальная гипертензия, а у 10–15% — нормальное артериальное давление. Пароксизмы могут быть спонтанными или спровоцированными лекарственными препаратами, физической нагрузкой, повышенным давлением в брюшной полости, стрессом или определёнными пищевыми продуктами. Клинические признаки не являются достаточно чувствительными или специфичными для постановки диагноза на основании только клинических данных, что подчёркивает важность лабораторного подтверждения.
Исследование показано при случайно выявленном образовании надпочечника (инциденталома) для исключения гормональной активности.
В педиатрической практике исследование может применяться при подозрении на нейробластому. Для норметанефрина лаборатория предоставляет детские нормы с 5 лет (см. раздел «Референсные значения»).
Наследственные синдромы с повышенным риском катехоламин-секретирующих опухолей: множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН-2А, МЭН-2В), синдром фон Гиппеля-Линдау, нейрофиброматоз 1 типа, мутации генов сукцинатдегидрогеназы (SDHx). Наследственные формы составляют значительную долю всех феохромоцитом и параганглиом. У носителей этих мутаций тест свободных метанефринов плазмы особенно информативен благодаря наивысшей чувствительности, позволяющей выявить даже небольшие опухоли на ранней стадии.
Послеоперационный контроль после удаления феохромоцитомы или нейробластомы, динамическое наблюдение при неоперабельных или метастатических формах.
Как подготовиться к анализу
Правильная подготовка к забору крови при данном исследовании имеет исключительное значение — возможно, большее, чем при любом другом рутинном анализе. Свободные метанефрины плазмы чрезвычайно чувствительны к активации симпатической нервной системы: стресс, боль, физическая нагрузка, даже переход из горизонтального в вертикальное положение вызывают немедленное повышение их концентрации. Несоблюдение условий забора — самая частая причина ложноположительных результатов.
Положение тела. Пациенту следует находиться в полностью лежачем положении в течение минимально 20 минут до взятия пробы крови и в течение процедуры взятия. Это требование объясняется тем, что переход в вертикальное положение (ортостаз) рефлекторно активирует симпатическую нервную систему и повышает уровень норадреналина (и, соответственно, норметанефрина). Исследование свободных метанефринов плазмы обладает наибольшей точностью именно при соблюдении этого условия. При невозможности обеспечить лежачее положение предпочтительным может быть исследование фракционированных метанефринов суточной мочи.
Диетические ограничения. За 48 часов до исследования необходимо исключить из рациона продукты, содержащие значительные количества биогенных аминов: бананы, ананасы, авокадо, томаты, баклажаны, грецкие орехи, выдержанные сыры, шоколад, продукты с ванилином. Эти продукты содержат вещества, химически родственные адреналину, и способны повлиять на результат. Кофеин (кофе, чай, какао, энергетические напитки) стимулирует выброс катехоламинов и должен быть исключён. Алкоголь также следует исключить.
Лекарственные препараты. На результат исследования потенциально могут повлиять: ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), симпатомиметики, альфа-адреноблокаторы, феноксибензамин, альфа-метилдопа, леводопа, антагонисты дофамина, опиоиды, кортикостероиды, ацетаминофен (парацетамол), сульфасалазин, кокаин. Идеальным является проведение исследования после отмены всех влияющих препаратов, однако это не всегда возможно. Для исключения заболевания может быть полезно подтверждающее тестирование после устранения источников ложноположительных результатов. Решение об отмене препаратов всегда принимает лечащий врач.
Физическая и эмоциональная нагрузка. Интенсивные физические нагрузки и выраженное эмоциональное напряжение активируют симпатоадреналовую систему. Следует избегать нагрузок накануне и в день исследования. Курение стимулирует выброс катехоламинов и должно быть исключено хотя бы за несколько часов до забора.
Кровь берётся из вены натощак или не менее чем через 4 часа после приёма пищи.
Что означают результаты
Референсные значения
Единицы измерения: пг/мл (пикограммы на миллилитр).
Референсные значения представлены в виде верхних пороговых значений. Любое значение ниже порога считается нормальным. В отличие от мочевых тестов, нижняя граница нормы не указана, поскольку у здоровых людей концентрация свободных метанефринов в плазме может быть очень низкой.
Метанефрин свободный: <88 пг/мл (единый порог для всех возрастов и обоих полов).
Норметанефрин свободный (возрастная шкала):
До 5 лет: не установлены.
5–12 лет: <165,9 пг/мл.
12–20 лет: <150,8 пг/мл.
20–41 лет: <210,1 пг/мл.
41–51 лет: <218,9 пг/мл.
51–61 лет: <244,0 пг/мл.
61–80 лет: <285,2 пг/мл.
Старше 80 лет: <297,2 пг/мл.
Нарастание порога норметанефрина с возрастом отражает физиологическое увеличение тонуса симпатической нервной системы и возрастные изменения метаболизма катехоламинов. Это клинически важно: значение норметанефрина 250 пг/мл является патологическим для 30-летнего пациента (порог <210,1), но укладывается в норму для 65-летнего (порог <285,2). Использование единого порога без учёта возраста привело бы к избыточной частоте ложноположительных результатов у пожилых пациентов.
Снижение порога у подростков (12–20 лет: <150,8 пг/мл) по сравнению с детьми 5–12 лет (<165,9 пг/мл) — это может отражать особенности пубертатной перестройки симпатоадреналовой системы.
Результаты данного теста нельзя сравнивать с результатами мочевых тестов на метанефрины — это разные биоматериалы с принципиально разными единицами измерения и референсными значениями.
Интерпретация результатов
Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом.
Повышение значений. Основная причина клинически значимого повышения — катехоламин-секретирующие опухоли нейрохромаффинной ткани: феохромоцитома, параганглиома, нейробластома.
Паттерн повышения помогает определить возможную локализацию. Преимущественное повышение метанефрина при относительно нормальном норметанефрине указывает на адреналин-секретирующую опухоль надпочечника. Изолированное или преимущественное повышение норметанефрина может наблюдаться как при надпочечниковой феохромоцитоме, так и при вненадпочечниковых параганглиомах и нейробластоме. Совместное повышение обеих фракций определяется по меньшей мере в половине случаев феохромоцитомы надпочечника, но редко наблюдается среди ложноположительных результатов.
Выраженное повышение (более чем в 3 раза выше порога) требует визуализационного исследования: КТ или МРТ надпочечников и забрюшинного пространства. При отрицательном результате показана функциональная визуализация (сцинтиграфия с 123I-МИБГ или ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-пептидами).
Однако, несмотря на высокую чувствительность теста, положительный результат далеко не всегда означает наличие опухоли. Феохромоцитомы и параганглиомы — крайне редкие заболевания (менее 0,05% в общей популяции), и пре-тестовая вероятность опухоли среди обследуемых очень низка. Это означает, что даже при высокочувствительном тесте значительная доля умеренных повышений у неотобранных пациентов окажется ложноположительной.
Лекарственные интерференции: ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, СИОЗСН, симпатомиметики, альфа-метилдопа, леводопа, феноксибензамин, антагонисты дофамина, опиоиды, кортикостероиды, ацетаминофен (парацетамол), сульфасалазин, кокаин. Значительный физический стресс также является частой причиной повышения. Несоблюдение условий забора крови (забор сидя, без предварительного покоя, стресс при венепункции) — наиболее распространённая причина ложноположительных результатов в клинической практике. Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность, обструктивное апноэ сна и хроническая болезнь почек также способны приводить к умеренному повышению.
При сомнительных результатах рекомендуется повторное исследование с тщательным соблюдением преаналитического протокола (забор лёжа после минимально 20 минут покоя). Одним из методов подтверждения диагноза является тест супрессии с клонидином с измерением норметанефрина плазмы. Также возможно дополнительное определение метанефринов в суточной моче.
Понижение значений. Метирозин (демсер) — ингибитор тирозингидроксилазы — способен вызывать снижение уровня метанефринов. При отсутствии приёма этого препарата низкие значения клинического значения не имеют.
Нормальные значения. Нормальный результат при соблюдении всех правил подготовки (особенно забор крови лёжа после минимально 20 минут покоя) обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью и позволяет практически исключить феохромоцитому. Именно поэтому данный тест рекомендован как тест первой линии. Однако при сохраняющемся высоком клиническом подозрении (типичные пароксизмы, наследственные синдромы) нормальный результат, полученный в неоптимальных условиях (сидя, после стресса), следует подтвердить повторным забором в надлежащих условиях.
Лабораторные данные следует трактовать только в комплексе с клиническими данными и результатами других исследований.
Стоимость исследования
биоматериала 200 ₽
биоматериала 200 ₽