Суперактивность фосфорибозилпирофосфат синтетазы (мутация гена PRPS1)

Фосфорибозилпирофосфат синтетаза (ФРПФ-синтетаза) катализирует образование фосфорибозилпирофосфата, универсального предшественника, с которого начинается синтез всех пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Основная изоформа фермента кодируется геном PRPS1, расположенным на X-хромосоме. В норме активность фермента ограничивается по принципу обратной связи: накопившиеся пуриновые нуклеотиды подавляют его работу. Отдельные точечные мутации гена PRPS1 нарушают чувствительность фермента к этому торможению или повышают его собственную активность. В результате клетки производят избыток фосфорибозилпирофосфата, синтез пуринов ускоряется без физиологической потребности, а конечный продукт их распада, мочевая кислота, образуется в количествах, превышающих возможности выведения. Исследование выявляет такие мутации в ДНК, выделенной из клеток крови, и подтверждает наследственную суперактивность ФРПФ-синтетазы на молекулярном уровне.

Суперактивность ФРПФ-синтетазы является редкой X-сцепленной причиной первичной гиперурикемии с гиперпродукцией уратов. Заболевание проявляется преимущественно у мужчин: подагра и уратные камни почек развиваются уже в подростковом или молодом возрасте, что резко отличается от обычной подагры зрелых лет. При тяжелых вариантах, дебютирующих в раннем детстве, к гиперурикемии присоединяются нейросенсорная тугоухость, мышечная гипотония, атаксия и задержка развития. Обнаружение патогенной мутации PRPS1 подтверждает генетическую природу гиперурикемии и позволяет разграничить суперактивность ФРПФ-синтетазы с дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша–Нихена и Келли–Сигмиллера), который дает сходную картину избыточного образования мочевой кислоты, но наследуется и протекает иначе. Подтвержденный диагноз служит основанием для пожизненной терапии, снижающей продукцию уратов (ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол), и для регулярного контроля функции почек, поскольку без лечения повторное камнеобразование и уратная нефропатия ведут к прогрессирующему поражению почек.

X-сцепленный характер наследования определяет второе применение анализа: обследование родственников пациента с установленной мутацией. Женщины-носительницы одной измененной копии гена обычно здоровы, однако у части из них описаны умеренная гиперурикемия и снижение слуха, а риск передачи мутации сыновьям составляет 50%. Выявление носительства позволяет провести медико-генетическое консультирование семьи и раннее обследование детей из группы риска. При интерпретации учитывается тип найденного варианта: мутации, снижающие активность фермента, связаны с совершенно иными заболеваниями (синдром Артса, X-сцепленная нейропатия Шарко–Мари–Тута, изолированная глухота), поэтому обнаруженный вариант всегда сопоставляется с клинической картиной и биохимическими признаками гиперпродукции уратов. Отсутствие мутации у пациента с ранней гиперурикемией указывает на необходимость поиска других причин избыточного образования или сниженного выведения мочевой кислоты.