Суммарные антитела IgM+IgG к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови

Суммарные антитела IgM+IgG к ядерному антигену вируса гепатита B (anti-HBc) направлены против HBcAg — белка, формирующего внутреннюю оболочку вирусной частицы. В отличие от поверхностного антигена HBsAg, HBcAg не циркулирует в крови в свободном виде и сосредоточен внутри инфицированных клеток печени. По этой причине прямое определение HBcAg в сыворотке невозможно, и контакт иммунной системы с этим антигеном регистрируется косвенно, через выявление антител к нему. Иммунный ответ на HBcAg относится к самым ранним и надёжным серологическим признакам инфицирования. Антитела класса IgM появляются в крови за 1–2 недели до клинических проявлений острого гепатита, ещё в инкубационном периоде. Они служат основным маркером острой инфекции. По мере её разрешения IgM сменяются антителами класса IgG, которые сохраняются в крови пожизненно, не зависимо от того, перенесён ли гепатит B в полностью разрешившейся форме или перешёл в хроническую инфекцию. Суммарный тест определяет оба класса антител одновременно и таким образом фиксирует сам факт встречи организма с вирусом, как в настоящем, так и в прошлом.

Именно эта особенность определяет клиническое значение суммарных anti-HBc. Антитела к поверхностному антигену (anti-HBs) появляются в двух разных ситуациях: после перенесённой инфекции и после вакцинации. Антитела же к ядерному антигену образуются исключительно при естественном контакте с вирусом — современные вакцины против гепатита B содержат только HBsAg и не вызывают появления anti-HBc: вакцинированный, но никогда не инфицированный пациент имеет только anti-HBs при отрицательных anti-HBc; переболевший гепатитом B пациент имеет оба маркера. 

Положительный anti-HBc встречается во всех клинических вариантах гепатита B. Маркер обнаруживается при остром гепатите, при хронической инфекции с активной репликацией вируса, при неактивном носительстве HBsAg, при разрешившемся гепатите B с естественным иммунитетом. Отдельная диагностическая ситуация возникает при скрытой инфекции, при которой HBsAg в крови не определяется, но вирусная ДНК сохраняется в ткани печени. Серологический профиль скрытой инфекции вариативен: чаще встречается изолированно положительный anti-HBc при отрицательных HBsAg и anti-HBs, реже — сочетание anti-HBc с положительными anti-HBs, а в отдельных случаях все стандартные серологические маркеры могут быть отрицательными при сохранении вирусной ДНК. По этой причине отрицательный или положительный серологический профиль anti-HBc сам по себе не позволяет ни подтвердить, ни полностью исключить скрытую инфекцию, а окончательное заключение опирается на определение вирусной ДНК. Сам по себе положительный anti-HBc не отражает активности гепатита; для оценки активности и фиброза печени требуются биохимические маркеры (АЛТ, АСТ, билирубин), а при необходимости и инструментальные методы оценки структуры печени.

Клиническое значение

Главное применение суммарных anti-HBc сводится к скринингу на ранее перенесённую или текущую инфекцию вирусом гепатита B. Положительный результат указывает на контакт с живым вирусом в любой момент жизни и служит основанием для расширенного серологического обследования с уточнением фазы инфекции: определение HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgM.

В скрининге доноров крови, органов и тканей определение суммарных anti-HBc маркер позволяет выявить скрытую инфекцию у потенциального донора, у которого HBsAg уже не определяется, но вирусная ДНК сохраняется в печени и может передаться реципиенту при гемотрансфузии или трансплантации. Положительный anti-HBc у потенциального донора крови приводит к отбраковке материала в большинстве национальных протоколов даже при отрицательном HBsAg.

Скрининг перед началом иммуносупрессивной или противоопухолевой терапии составляет отдельную клинически значимую нишу применения суммарных anti-HBc. У пациентов, перенёсших гепатит B в прошлом и сформировавших естественный иммунитет, ДНК вируса в небольших количествах сохраняется в ядрах гепатоцитов и удерживается под контролем иммунной системы. При иммуносупрессии этот контроль ослабевает, и вирус может реактивироваться с возобновлением репликации, появлением HBsAg и развитием острого гепатита, иногда тяжёлого или фульминантного. Скрининг на anti-HBc выполняется перед началом химиотерапии онкологических заболеваний, биологической терапии аутоиммунных заболеваний, трансплантацией стволовых клеток и солидных органов. Особенно высок риск реактивации при использовании препаратов, действующих на B-клетки (ритуксимаб, обинутузумаб), глюкокортикоидов в высоких дозах, ингибиторов TNF-α и цитостатиков, а также при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Положительный результат скрининга идентифицирует пациентов, нуждающихся в дальнейшем наблюдении гепатологом или инфекционистом для выбора тактики ведения; конкретная стратегия профилактики и мониторинга определяется лечащим врачом с учётом исходного вирусологического статуса (HBsAg-положительный или anti-HBc-положительный с отрицательным HBsAg), типа и интенсивности иммуносупрессии, сопутствующих факторов риска.

При обследовании пациентов перед началом противовирусной терапии гепатита C определение anti-HBc также входит в стандарт. Современные препараты прямого противовирусного действия высокоэффективны в отношении HCV, но в отдельных случаях могут провоцировать реактивацию ранее перенесённой инфекции HBV. Риск реактивации существенно выше у HBsAg-положительных пациентов и значительно ниже у пациентов с изолированно положительным anti-HBc и отрицательным HBsAg, хотя случаи описаны и в этой группе. Скрининг на anti-HBc перед началом терапии гепатита C идентифицирует пациентов, у которых необходим параллельный мониторинг HBV под наблюдением лечащего врача.

В диагностике острого гепатита B суммарные anti-HBc используются как часть стандартной серологической панели наряду с HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe и количественной вирусной ДНК. При остром гепатите доминирующим компонентом суммарных anti-HBc выступают антитела класса IgM; для разграничения острой и хронической инфекции в специализированной диагностике определяется anti-HBc IgM как самостоятельный маркер.

Обследование контактных лиц в очаге гепатита B составляет самостоятельный сценарий применения теста. У членов семьи носителей HBsAg, половых партнёров инфицированных пациентов, у лиц, имевших профессиональный контакт с инфицированной кровью, определение суммарных anti-HBc позволяет выявить факт ранее произошедшего контакта с вирусом и сформированного естественного иммунитета. Положительный anti-HBc у контактного лица в сочетании с положительным anti-HBs и отрицательным HBsAg свидетельствует о разрешившейся инфекции. Отрицательный anti-HBc указывает на отсутствие контакта с вирусом и определяет показания к плановой вакцинации.

При обследовании беременных определение суммарных anti-HBc дополняет обязательный скрининг HBsAg в ситуациях, когда необходима оценка истории контакта с вирусом — у женщин с неясным анамнезом, при подозрении на ранее перенесённый гепатит B, при планировании иммуносупрессивной терапии после родов, при обследовании половых партнёров носителей HBsAg.

В диагностике скрытой инфекции HBV суммарные anti-HBc служат отправной точкой обследования у нескольких категорий пациентов. К ним относятся пациенты с криптогенным гепатитом и неуточнёнными изменениями функции печени, пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой неясной этиологии, а также ВИЧ-инфицированные пациенты, у которых скрытая HBV-инфекция встречается с повышенной частотой. Положительный результат при отрицательном HBsAg направляет диагностический поиск на определение вирусной ДНК в крови и в ткани печени.

Ограничения

Изолированный положительный anti-HBc при отрицательных HBsAg и anti-HBs составляет отдельную диагностическую ситуацию, встречающуюся у 0,5–4% населения и у значительно большей доли лиц из групп риска. Возможные причины включают разрешившуюся инфекцию с потерей anti-HBs со временем, скрытую инфекцию, ложноположительный результат, а также фазу серологического окна при остром гепатите B. Дифференциальная интерпретация опирается на определение anti-HBc IgM, вирусной ДНК и при необходимости — на повторное исследование в динамике. 
Ложноположительные результаты регистрируются с относительно низкой, но клинически значимой частотой и связаны с перекрёстной реактивностью при инфекционных и аутоиммунных состояниях, поликлональной активацией иммунной системы, гемолизом образца, ревматоидным фактором. В популяциях с низкой распространённостью гепатита B при изолированно положительном anti-HBc целесообразно повторное определение, по возможности в другой тест-системе. 
У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом anti-HBc могут отсутствовать даже при подтверждённой инфекции HBV из-за нарушенной выработки антител. Отрицательный результат у таких пациентов не исключает контакта с вирусом. 
У детей грудного и раннего возраста, рождённых от матерей с положительным anti-HBc, материнские антитела класса IgG проникают через плаценту и могут определяться в крови ребёнка до 24 месяцев независимо от его инфекционного статуса. По этой причине anti-HBc у детей этого возраста не используется для оценки HBV-статуса и для контроля поствакцинального иммунитета. 
Положительный anti-HBc не служит самостоятельным основанием для постановки диагноза «гепатит B». Окончательная серологическая характеристика и клиническое решение принимаются на основании совокупности маркеров. Принятие диагностических и терапевтических решений относится к компетенции лечащего инфекциониста или гепатолога.