Фармакогенетический анализ препаратов сульфонилмочевины: ген CYP2C9 и риск гипогликемии

Ген CYP2C9 кодирует один из ферментов семейства цитохромов P450 — цитохром 2C9, являющийся ключевым ферментом первой фазы биотрансформации (детоксикации) лекарственных препаратов в печени. Первая фаза биотрансформации представляет собой окислительную модификацию молекулы лекарства, которая делает его более гидрофильным и подготавливает к выведению из организма. CYP2C9 отвечает за метаболизм приблизительно 15–20% всех лекарственных препаратов, применяемых в клинической практике, включая ряд жизненно важных средств с узким терапевтическим индексом — препаратов, у которых разница между эффективной и токсической дозой невелика, и даже небольшое замедление метаболизма может привести к опасному накоплению.
Данное исследование определяет два наиболее клинически значимых полиморфизма (мутации) гена CYP2C9, приводящих к снижению активности фермента: CYP2C92 (c.430C>T) — замена аминокислоты аргинина на цистеин в положении 144 полипептидной цепи, и CYP2C93 (c.1075A>C) — замена изолейцина на лейцин в положении 359. Оба варианта характеризуются снижением активности CYP2C9 относительно нормального аллельного варианта CYP2C9*1, не содержащего мутаций: вариант *2 снижает активность приблизительно на 30–40%, вариант *3 — на 80–90%. Поскольку все гены у человека парные (по одной копии от каждого родителя), возможны различные комбинации нормального и мутантных вариантов, определяющие итоговую активность фермента.

Генотипирование CYP2C9 является однократным пожизненным исследованием: генотип не изменяется на протяжении жизни, и результат, полученный однажды, остаётся актуальным для всех последующих назначений препаратов, метаболизируемых этим ферментом.

Клиническое значение

Индивидуальный подбор дозы варфарина . Варфарин — непрямой антикоагулянт кумаринового ряда, являющийся основным объектом фармакогенетического тестирования CYP2C9. Варфарин имеет узкий терапевтический индекс: недостаточная доза не обеспечивает антикоагуляции и не защищает от тромбоэмболических осложнений, избыточная — приводит к тяжёлым, потенциально жизнеугрожающим кровотечениям. CYP2C9 метаболизирует более активный S-энантиомер варфарина. При сниженной активности фермента (генотипы *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *3/*3) клиренс варфарина замедляется, и стандартная стартовая доза может привести к чрезмерной антикоагуляции и кровотечению. Среднесуточная поддерживающая доза варфарина зависит от генотипа: при *1/*1 — приблизительно 5–6 мг/сут, при *1/*3 — приблизительно 3–4 мг/сут, при *3/*3 — может составлять менее 1,5 мг/сут. Для точного расчёта стартовой дозы варфарина с учётом генотипа CYP2C9, а также генотипа VKORC1 (витамин-К-эпоксидредуктаза — второй ключевой ген, влияющий на чувствительность к варфарину) и клинических факторов существуют валидированные алгоритмы дозирования. Генотипирование CYP2C9 перед назначением варфарина рекомендовано рядом фармакогенетических руководств (CPIC, DPWG) и позволяет существенно снизить частоту кровотечений в период подбора дозы.
Аналогичные закономерности распространяются на аценокумарол — другой антикоагулянт кумаринового ряда, также метаболизируемый CYP2C9.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) . CYP2C9 участвует в метаболизме ряда НПВС: ибупрофена, теноксикама, флурбипрофена, лорноксикама, пироксикама, напроксена, целекоксиба. При сниженной активности CYP2C9 клиренс этих препаратов замедляется, концентрация в крови повышается, увеличивается риск гастроинтестинальных осложнений (язвы, кровотечения), нефротоксичности и кардиоваскулярных побочных эффектов. Носителям мутантных аллелей *2 и *3 может потребоваться снижение дозы или выбор альтернативного НПВС, метаболизируемого другим путём. Следует отметить, что диклофенак и мелоксикам метаболизируются преимущественно другими изоферментами и не являются основными субстратами CYP2C9.

Пероральные сахароснижающие средства — производные сульфонилмочевины . Производные сульфонилмочевины — класс пероральных сахароснижающих препаратов, ряд представителей которого метаболизируется CYP2C9: толбутамид, глипизид (второе поколение), глибенкламид (второе поколение), а также хлорпропамид и толазамид (первое поколение, в современной практике используются ограниченно). При сниженной активности фермента клиренс этих препаратов замедляется, концентрация в крови повышается, и риск гипогликемии — основного опасного побочного эффекта — возрастает. Гипогликемия при приёме производных сульфонилмочевины может быть тяжёлой и длительной, особенно у пожилых и пациентов с нарушением функции почек. Генотипирование CYP2C9 обосновано перед назначением любого препарата этой группы для индивидуальной оценки риска и подбора дозы.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) . Лозартан является пролекарством, которое превращается в активный метаболит E-3174 именно ферментом CYP2C9. При нормальной активности CYP2C9 (*1/*1) лозартан эффективно конвертируется в активную форму, обеспечивая выраженный антигипертензивный эффект. При сниженной активности фермента конверсия замедляется, и лечебный эффект лозартана может быть недостаточным. Ирбесартан также метаболизируется CYP2C9, но является активным препаратом, а не пролекарством, поэтому снижение активности CYP2C9 замедляет его выведение, но не снижает эффективность. При выборе между лозартаном и ирбесартаном у пациентов с нормальным генотипом *1/*1 предпочтение может быть отдано лозартану, так как активный метаболизм обеспечивает максимальный лечебный эффект. У носителей мутантных аллелей выбор препарата определяется индивидуально.

Противоэпилептические средства . Фенитоин метаболизируется преимущественно CYP2C9. Фенитоин имеет узкий терапевтический индекс и нелинейную фармакокинетику, поэтому даже умеренное снижение активности CYP2C9 может привести к значительному повышению концентрации в крови и развитию токсических эффектов (нистагм, атаксия, дизартрия, нарушения сознания). Генотипирование CYP2C9 рекомендовано перед назначением фенитоина.

Другие препараты . CYP2C9 участвует в метаболизме вальпроевой кислоты (частично), прогестерона, дезогестрела, тамоксифена, амитриптилина, омепразола (частично), пропофола, кандесартана. Клиническая значимость генотипирования для каждого из этих препаратов варьирует и определяется врачом индивидуально.

Распространённость аллеля CYP2C92 среди европеоидов составляет приблизительно 10–13%, аллеля CYP2C93 — 6–10%. Приблизительно 35–40% европеоидов являются носителями хотя бы одного мутантного аллеля. Среди азиатских популяций частота аллеля *2 значительно ниже (менее 1%), частота *3 — приблизительно 3–5%. Это означает, что фармакогенетическое тестирование CYP2C9 наиболее информативно у пациентов европейского происхождения, но актуально и для других популяций.

Ограничения

Исследование определяет только два полиморфизма гена CYP2C9 (варианты *2 и *3). Существуют другие, более редкие мутантные аллели CYP2C9 (*5, *6, *8, *11 и другие), которые также снижают активность фермента, но не входят в данную панель. Отрицательный результат (генотип *1/*1) означает отсутствие двух наиболее распространённых мутаций, но не исключает наличие редких вариантов.
Генотип CYP2C9 является одним из факторов, влияющих на метаболизм лекарственных препаратов, но не единственным. На метаболизм варфарина, помимо CYP2C9, влияет генотип VKORC1, а также возраст, масса тела, функция печени, сопутствующие заболевания, диета (содержание витамина K), межлекарственные взаимодействия. Генотипирование CYP2C9 не заменяет клинический мониторинг МНО при терапии варфарином и не отменяет необходимость индивидуального подбора дозы на основании лабораторного контроля.
Результаты генотипирования не являются диагнозом и не могут быть основанием для самостоятельного изменения дозировки или отмены лекарственных препаратов. Окончательное решение о назначении, дозировке и выборе лекарственного средства принимается лечащим врачом с учётом генотипа, клинической картины, сопутствующих заболеваний, результатов других обследований и лекарственных взаимодействий.

Результаты интерпретируются врачом (терапевт, кардиолог, гематолог, невролог, генетик) или клиническим фармакологом.