Спонгиоформная энцефалопатия с нейропсихическими проявлениями (мутация гена PRNP)

Ген PRNP кодирует прионный белок PrP, который в норме синтезируется в нейронах головного мозга и участвует в передаче сигналов между клетками и защите нейронов от повреждения. Мутации в этом гене изменяют аминокислотную последовательность белка и делают его склонным к спонтанному переходу в патологическую, устойчивую к расщеплению форму. Такая форма накапливается в ткани мозга, запускает цепную реакцию перестройки нормальных молекул PrP и приводит к гибели нейронов с характерными губчатыми (спонгиоформными) изменениями вещества мозга. Наследственная мутация присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому для анализа достаточно ДНК, выделенной из клеток крови: исследуется кодирующая последовательность гена PRNP с выявлением патогенных вариантов.

Наследственные прионные болезни составляют примерно 10–15% всех случаев прионных заболеваний и наследуются по аутосомно-доминантному типу: ребенок носителя мутации получает измененный ген с вероятностью 50%. К этой группе относятся генетическая форма болезни Крейтцфельдта–Якоба, фатальная семейная бессонница и синдром Герстманна–Штройсслера–Шейнкера. Клинически они проявляются быстро прогрессирующими когнитивными нарушениями, изменениями поведения и психики, мозжечковой атаксией, миоклониями, а при фатальной семейной бессоннице тяжелым расстройством сна и вегетативной регуляции. Обнаружение патогенной мутации PRNP у пациента с такими симптомами подтверждает наследственную природу заболевания и позволяет отличить ее от спорадической формы. Это существенно, поскольку семейный анамнез нередко отсутствует: пенетрантность ряда мутаций неполная, а болезнь у родственников могла быть расценена как деменция иного происхождения. Фенотип во многом определяется конкретным вариантом: мутация P102L типична для синдрома Герстманна–Штройсслера–Шейнкера, E200K чаще вызывает генетическую болезнь Крейтцфельдта–Якоба, а проявления варианта D178N зависят от полиморфизма кодона 129 того же гена, который также оценивается при исследовании.

После выявления мутации у больного анализ применяется для пресимптоматического обследования его совершеннолетних кровных родственников. Отрицательный результат снимает наследственный риск, положительный указывает на носительство и служит основанием для медико-генетического консультирования; при этом возраст начала болезни у носителя предсказать нельзя, а при некоторых вариантах заболевание может не развиться в течение жизни из-за неполной пенетрантности. Отсутствие мутации у пациента с картиной быстро прогрессирующей энцефалопатии подтверждает лишь ненаследственный характер процесса: спорадическая прионная болезнь возникает без изменений в гене PRNP, и ее диагностика опирается на клиническую картину, нейровизуализацию и исследование спинномозговой жидкости.