Спондилокостальный дизостоз (мутация гена DLL3)

Ген DLL3 кодирует белок дельта-подобный лиганд 3, один из участников сигнального пути Notch, который управляет так называемыми «часами сегментации» эмбриона. На ранних сроках внутриутробного развития этот механизм задаёт ритмичное разделение осевой мезодермы на сомиты, из которых впоследствии формируются позвонки и рёбра. Белок DLL3 обеспечивает точность этого ритма: при биаллельных (унаследованных от обоих родителей) мутациях гена сегментация нарушается по всей длине оси тела, и позвонки закладываются неправильной формы, сливаются между собой или образуются частично. Исследование выявляет мутации в гене DLL3 в ДНК, выделенной из клеток крови: наследственное изменение присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому результат не зависит от возраста и состояния пациента на момент обследования.

Мутации DLL3 являются причиной спондилокостального дизостоза 1 типа , наиболее изученной формы этой группы скелетных дисплазий с аутосомно-рецессивным наследованием. Заболевание проявляется с рождения множественными аномалиями позвонков на всём протяжении позвоночника (полупозвонки, бабочковидные позвонки, сращения), укорочением туловища при нормальной длине конечностей, сколиозом и деформацией грудной клетки со сращениями и неправильным расположением рёбер. На рентгенограммах позвоночник при DLL3-ассоциированной форме имеет характерный вид округлых, сглаженных позвонков, который описывают как симптом «гальки». Генетическое исследование подтверждает диагноз на молекулярном уровне у ребёнка или взрослого с врождёнными дефектами сегментации позвоночника и позволяет отличить эту форму от других вариантов спондилокостального и спондилоторакального дизостоза. Такое разграничение отражается на прогнозе: при мутациях DLL3 дыхательные нарушения обычно выражены умеренно, тогда как при спондилоторакальном дизостозе, связанном с другим геном, деформация грудной клетки чаще приводит к тяжёлой дыхательной недостаточности. Интеллектуальное развитие при спондилокостальном дизостозе 1 типа, как правило, не страдает.

Подтверждённая мутация у пациента служит основой для обследования семьи. Родители больного ребёнка обычно являются здоровыми носителями по одной изменённой копии гена, и риск рождения ещё одного ребёнка с заболеванием в такой паре составляет 25% при каждой беременности. Знание конкретной семейной мутации делает возможными медико-генетическое консультирование, носительское тестирование родственников и пренатальную диагностику при последующих беременностях. Отсутствие мутаций DLL3 при типичной клинической и рентгенологической картине направляет диагностический поиск к другим генам сегментации (MESP2, LFNG, HES7, TBX6, RIPPLY2), поскольку спондилокостальный дизостоз генетически неоднороден. Результат исследования интерпретируется вместе с данными осмотра, рентгенографии позвоночника и семейным анамнезом.