Спиноцеребеллярная атаксия (мутация гена ATXN7)

Ген ATXN7 кодирует белок атаксин-7, входящий в состав крупного ядерного комплекса, который регулирует активность многих других генов. В начале кодирующей последовательности гена расположен участок из повторяющихся тройек нуклеотидов CAG, задающих в белке цепочку аминокислоты глутамина. В норме число таких повторов невелико и стабильно передается из поколения в поколение. При патологической экспансии участок удлиняется, и атаксин-7 приобретает аномально длинный полиглутаминовый тракт. Такой белок неправильно сворачивается, накапливается в ядрах нейронов и нарушает их работу. Наиболее уязвимы клетки мозжечка, ствола мозга и фоторецепторы сетчатки, поэтому болезнь сочетает двигательные и зрительные нарушения. Исследование определяет число CAG-повторов в обеих копиях гена ATXN7 по ДНК, выделенной из клеток крови, и позволяет напрямую выявить мутацию.

Экспансия CAG-повторов в гене ATXN7 вызывает спиноцеребеллярную атаксию 7-го типа (СЦА7), наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом передачи: одной измененной копии гена достаточно для развития болезни, и риск для каждого ребенка носителя составляет 50%. Клинически СЦА7 проявляется медленно нарастающей неустойчивостью походки, нарушением координации движений и речи, к которым присоединяется прогрессирующее снижение зрения из-за дистрофии колбочек и палочек сетчатки. Сочетание мозжечковой атаксии с дегенерацией сетчатки отличает СЦА7 от большинства других доминантных атаксий, однако на ранних стадиях, когда зрительные симптомы еще отсутствуют или преобладают, клиническая картина неотличима от других форм. Обнаружение патологического увеличения числа повторов подтверждает диагноз СЦА7 и завершает дифференциальный поиск среди наследственных атаксий, а нормальное число повторов в обеих копиях гена исключает именно эту форму и служит основанием для поиска других генетических причин. Число повторов в целом обратно связано с возрастом начала болезни: чем длиннее экспансия, тем раньше появляются симптомы, хотя точный индивидуальный прогноз по этому показателю не строится.

Для СЦА7 характерна выраженная антиципация: удлиненный участок нестабилен и при передаче потомству, особенно от отца, нередко увеличивается еще сильнее. В результате в следующих поколениях болезнь начинается раньше и протекает тяжелее, вплоть до младенческих форм с быстрым прогрессированием. Поэтому исследование применяется и у родственников пациента с подтвержденной СЦА7: у людей с уже имеющимися симптомами оно уточняет причину, а у клинически здоровых взрослых из отягощенных семей позволяет установить носительство мутации до появления признаков болезни. Пресимптомное тестирование проводится добровольно и сопровождается медико-генетическим консультированием, поскольку результат затрагивает планирование семьи и оценку риска для детей. Отдельного внимания заслуживают промежуточные аллели с умеренно увеличенным числом повторов: сами по себе они обычно не вызывают заболевания, но из-за нестабильности могут удлиниться до патологического размера при передаче потомству, что учитывается при консультировании семьи.