Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди (мутация гена AR )

Ген AR расположен на X-хромосоме и кодирует андрогеновый рецептор, белок, через который клетки воспринимают действие мужских половых гормонов. В первом экзоне гена находится участок из повторяющихся тройек нуклеотидов CAG, задающий длину полиглутаминового тракта в молекуле рецептора. В норме число повторов не превышает примерно 34–36, при спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди этот участок патологически удлинен: экспансия от 38 повторов и выше считается патогенной. Удлиненный полиглутаминовый тракт придает рецептору токсические свойства: измененный белок накапливается в двигательных нейронах ствола мозга и спинного мозга и постепенно приводит к их гибели. Одновременно нарушается нормальная гормональная функция рецептора, поэтому болезнь сочетает неврологические и эндокринные проявления. Исследование определяет число CAG-повторов в гене AR в ДНК, выделенной из крови, и напрямую выявляет генетическую причину заболевания.

Болезнь Кеннеди наследуется сцепленно с X-хромосомой и развивается почти исключительно у мужчин, обычно после 30–40 лет. Характерны медленно нарастающая слабость и атрофия мышц конечностей, нарушения речи и глотания, подергивания мышц лица и языка, тремор рук; со стороны эндокринной системы часто отмечаются гинекомастия, снижение фертильности, а в крови нередко повышена креатинкиназа. Клиническая картина во многом напоминает боковой амиотрофический склероз и другие болезни мотонейрона, однако прогноз и тактика ведения при них различаются принципиально: болезнь Кеннеди прогрессирует значительно медленнее и протекает без признаков поражения центральных двигательных нейронов. Обнаружение экспансии CAG-повторов в гене AR подтверждает диагноз однозначно и позволяет разграничить эти состояния без дополнительных инвазивных исследований, включая биопсию мышцы. Нормальное число повторов у пациента с симптомами поражения мотонейронов исключает болезнь Кеннеди и направляет диагностический поиск к другим причинам.

Исследование применяется и для обследования родственников больного. Женщины с экспансией на одной из двух X-хромосом являются носительницами: сами они, как правило, здоровы или отмечают лишь легкие мышечные симптомы, например судороги, однако передают измененный ген детям. Каждый сын носительницы с вероятностью 50% наследует заболевание, каждая дочь с той же вероятностью становится носительницей; все дочери больного мужчины получают измененный ген, сыновья его не наследуют. Определение числа CAG-повторов у женщин из семей с подтвержденным диагнозом дает точную основу для медико-генетического консультирования и планирования семьи. Результат сопоставляется с семейным анамнезом и клинической картиной, поскольку возраст начала и выраженность симптомов даже при одинаковой длине экспансии могут заметно различаться.