Спинальная амиотрофия типы I, II, III, IV (с определением числа копий SMN2)

Спинальная мышечная атрофия (СМА) развивается из-за недостатка белка SMN (survival motor neuron), необходимого для выживания двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Основной источник этого белка, ген SMN1 , у большинства пациентов утрачен: примерно в 95% случаев заболевание вызвано делецией обеих копий гена, прежде всего его 7-го экзона. Рядом с SMN1 расположен почти идентичный ген SMN2 , однако одна замена в его 7-м экзоне нарушает созревание матричной РНК, поэтому лишь небольшая доля продукта SMN2 представляет собой полноценный белок. Когда SMN1 отсутствует, именно SMN2 частично компенсирует дефицит SMN, и чем больше его копий унаследовал человек, тем больше функционального белка образуется. Исследование выявляет делецию SMN1 и одновременно определяет число копий SMN2 в ДНК, выделенной из крови пациента.

Обнаружение гомозиготной делеции SMN1 подтверждает диагноз спинальной мышечной атрофии у ребенка или взрослого с прогрессирующей мышечной слабостью, гипотонией, задержкой двигательного развития или утратой ранее приобретенных моторных навыков. Молекулярное подтверждение позволяет завершить диагностический поиск без биопсии мышцы и разграничить СМА с другими нервно-мышечными заболеваниями со сходной картиной, включая врожденные миопатии и мышечные дистрофии. Число копий SMN2 служит главным известным модификатором тяжести болезни: две копии чаще соответствуют типу I с началом в первые месяцы жизни, три копии типичны для типов II и III, четыре и более копий встречаются при поздних, более мягких формах, включая тип IV. Эта связь носит вероятностный характер, поэтому число копий сопоставляется с возрастом начала и клинической картиной, а прогноз для конкретного пациента строится с учетом всех данных.

Результат имеет прямое значение для лечения: современная патогенетическая терапия СМА (нусинерсен, рисдиплам, генозаместительная терапия) назначается только при молекулярно подтвержденном диагнозе, а число копий SMN2 учитывается при выборе тактики и оценке ожидаемого течения болезни, в том числе у детей, выявленных до появления симптомов при неонатальном скрининге. У пациентов с малым числом копий решение о начале лечения принимается максимально быстро, поскольку гибель мотонейронов при ранних формах происходит стремительно. При интерпретации учитывается ограничение метода: примерно у 2–5% пациентов заболевание вызвано точковой мутацией SMN1 в сочетании с делецией второй копии, и такой вариант анализом делеции не выявляется. Поэтому при типичной клинической картине и отсутствии гомозиготной делеции обследование продолжается, включая поиск внутригенных мутаций SMN1 .