Спинальная амиотрофия с параличом диафрагмы (мутация гена IGHMBP2)

Ген IGHMBP2 кодирует хеликазу, фермент, который расплетает нуклеиновые кислоты и участвует в работе аппарата синтеза белка. Наиболее чувствительны к дефициту этого фермента мотонейроны, двигательные нервные клетки передних рогов спинного мозга. Когда обе копии гена несут патогенные варианты, мотонейроны постепенно погибают, и в первую очередь страдают клетки, управляющие диафрагмой и мышцами кистей и стоп. В результате развивается спинальная амиотрофия с параличом диафрагмы (SMARD1, дистальная спинальная амиотрофия 1 типа), редкое аутосомно-рецессивное заболевание раннего детского возраста. Исследование выявляет мутации гена IGHMBP2 в ДНК, выделенной из крови: генетический дефект присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому результат не зависит от возраста, состояния ребёнка или проводимого лечения.

Типичная картина SMARD1 разворачивается у младенцев первых месяцев жизни, чаще между шестой неделей и шестым месяцем. Заболеванию нередко предшествуют задержка внутриутробного роста, слабый крик и деформации стоп, а затем внезапно нарастает дыхательная недостаточность из-за паралича диафрагмы, на рентгенограмме грудной клетки выявляется её высокое стояние (релаксация купола). Мышечная слабость при этом начинается с дистальных отделов конечностей. Такое сочетание отличает SMARD1 от классической спинальной мышечной атрофии, связанной с геном SMN1, при которой слабость преимущественно проксимальная, а диафрагма долго остаётся сохранной. Обнаружение двух патогенных вариантов IGHMBP2 подтверждает диагноз на молекулярном уровне, завершает диагностический поиск у ребёнка с необъяснимой дыхательной недостаточностью и вялыми парезами и служит основанием для планирования респираторной поддержки и медико-генетического консультирования семьи. Отрицательный результат у пациента с характерной клинической картиной указывает на необходимость поиска других генетических причин врождённой нейромышечной патологии.

Подтверждённый генетический диагноз у ребёнка имеет прямое значение для всей семьи. Родители больного, как правило, являются бессимптомными носителями по одному патогенному варианту, и риск рождения ещё одного больного ребёнка в такой паре составляет 25% при каждой беременности. Выявление конкретных семейных мутаций позволяет обследовать родственников на носительство и проводить пренатальную диагностику при последующих беременностях. При интерпретации учитывается широта клинического спектра мутаций IGHMBP2: помимо тяжёлой младенческой формы, отдельные сочетания вариантов вызывают аксональную невропатию Шарко–Мари–Тута 2S типа, которая проявляется позднее медленно нарастающей дистальной слабостью без выраженного поражения дыхательной мускулатуры. Поэтому найденные варианты сопоставляются с клинической картиной, возрастом начала и данными нейрофизиологического обследования.