Спастическая параплегия Штрюмпеля, тип 4, SPAST (SPG4), частые мутации

Спастическая параплегия Штрюмпеля, тип 4 (SPG4), развивается при мутациях в гене SPAST, кодирующем белок спастин. Спастин относится к семейству АТФаз и разрезает микротрубочки, поддерживая их обновление и внутриклеточный транспорт. Особенно чувствительны к его недостатку самые длинные аксоны организма, волокна кортикоспинального тракта, которые проводят двигательные команды от коры головного мозга к поясничным сегментам спинного мозга. Мутация в одной копии гена снижает количество функционального спастина, транспорт по аксону нарушается, и его дистальные отделы постепенно дегенерируют. Клинически это проявляется медленно нарастающей спастичностью и слабостью в ногах, оживлением сухожильных рефлексов и изменением походки; у части пациентов присоединяются нарушения мочеиспускания. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: ребёнок носителя мутации получает изменённый ген с вероятностью 50%. Исследование выявляет частые мутации гена SPAST в ДНК, выделенной из крови; генотип не меняется в течение жизни, поэтому анализ выполняется однократно.

SPG4 является самой частой формой аутосомно-доминантных наследственных спастических параплегий: на неё приходится около 40% семейных случаев. Поэтому поиск мутаций SPAST обычно проводится первым при генетическом обследовании пациента с прогрессирующим нижним спастическим парапарезом, особенно если похожие симптомы есть у родственников. Обнаружение мутации подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет завершить диагностический поиск: без генетического подтверждения таким пациентам нередко годами исключают рассеянный склероз, компрессию спинного мозга и другие приобретённые миелопатии. Установленный генетический диагноз объясняет происхождение симптомов, определяет тип наследования для семьи и служит основой реабилитационной тактики. Возраст начала болезни при SPG4 варьирует от детского до пожилого, а выраженность симптомов различается даже внутри одной семьи, поэтому результат сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом.

Если мутация уже найдена у больного члена семьи, тот же анализ применяется для обследования родственников: выявление семейного варианта у человека без симптомов указывает на высокую вероятность развития болезни, а его отсутствие снимает наследственный риск по данной линии. Такое тестирование, включая обследование взрослых без жалоб и планирование деторождения, проводится вместе с медико-генетическим консультированием. При интерпретации учитывается формат исследования: анализ охватывает частые мутации SPAST, тогда как спектр повреждений гена включает и редкие точковые варианты, и протяжённые делеции отдельных экзонов. Поэтому отрицательный результат при характерной клинической картине оставляет возможность более редкого варианта SPAST или другой генетической формы спастической параплегии, которых описано несколько десятков.