Синдром Жубера, Анализ числа копий гена NPHP1

Ген NPHP1 кодирует нефроцистин-1, белок первичных ресничек. Эти неподвижные выросты на поверхности клеток воспринимают механические и химические сигналы и управляют внутриклеточными сигнальными путями; нефроцистин-1 входит в состав переходной зоны реснички и контролирует транспорт белков в её основании. Реснички присутствуют на клетках почечных канальцев, сетчатки, мозжечка и других тканей, поэтому нарушение их работы вызывает мультисистемные заболевания, объединяемые термином цилиопатии. Участок хромосомы 2, где расположен NPHP1 , окружён протяжёнными повторяющимися последовательностями, из-за которых при делении половых клеток нередко происходит выпадение целого гена. Такая протяжённая делеция является самым частым типом повреждения NPHP1 , и стандартное прочтение последовательности гена её не выявляет: обнаружить утрату одной или обеих копий позволяет именно анализ числа копий. Исследование выполняется по ДНК, выделенной из крови, а результат отражает количество копий гена: две (норма), одна (гетерозиготная делеция) или ноль (гомозиготная делеция).

Синдром Жубера представляет собой наследственную цилиопатию с характерным пороком развития мозжечка и ствола мозга, который на МРТ образует картину «молярного зуба». Клинически он проявляется с раннего детства мышечной гипотонией, нарушением координации, эпизодами учащённого или прерывистого дыхания у новорождённых, глазодвигательными расстройствами и задержкой развития. Заболевание генетически неоднородно: описаны десятки причинных генов, и NPHP1 отвечает за небольшую часть случаев. Отличительная черта этой формы состоит в частом сочетании неврологических признаков с нефронофтизом, хроническим поражением почечных канальцев, которое проявляется снижением концентрационной способности почек (жаждой, обильным мочеиспусканием, анемией) и постепенно приводит к почечной недостаточности, как правило, в подростковом возрасте. Синдром наследуется аутосомно-рецессивно: болезнь развивается при утрате обеих копий гена. Обнаружение гомозиготной делеции NPHP1 у пациента с картиной «молярного зуба» подтверждает диагноз на молекулярном уровне, устанавливает конкретную генетическую форму синдрома и обосновывает регулярный контроль функции почек, поскольку почечное поражение при этой форме ожидаемо и определяет долгосрочный прогноз.

Выявление одной копии гена означает носительство делеции. Сам носитель здоров, однако при таком результате у пациента с клиническими признаками синдрома допускается наличие точковой мутации во второй копии NPHP1 , которую анализ числа копий не обнаруживает; в этой ситуации молекулярный поиск продолжают на уровне последовательности гена. Тестирование родителей и сибсов пациента с подтверждённой делецией позволяет установить носительство в семье и оценить генетический риск при планировании беременности: если оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребёнка составляет 25% в каждой беременности. Нормальное число копий у пациента с фенотипом синдрома Жубера указывает на иную генетическую причину заболевания и направляет обследование к другим генам цилиопатий. Делеции NPHP1 вызывают и изолированный ювенильный нефронофтиз без неврологических проявлений, поэтому тот же результат интерпретируется с учётом полной клинической картины, включая данные МРТ головного мозга и состояние почек.