Синдром Жильбера: определение полиморфизма гена UGT1A1

Синдром Жильбера (Gilbert’s syndrome) - наиболее распространённое наследственное нарушение метаболизма билирубина, встречающееся у 5–12 % населения европейской расы. Заболевание относится к доброкачественным гипербилирубинемиям и характеризуется умеренным повышением уровня неконъюгированного (несвязанного) билирубина в крови при нормальных показателях других печеночных проб. 

Механизм возникновения синдрома Жильбера

Ключевым звеном в метаболизме билирубина является его конъюгация (связывание) с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах, этот процесс делает билирубин растворимым и пригодным для выведения. Реакцию катализирует фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1-го семейства, полипептид A1 (UGT1A1). Инструкция по сборке фермента глюкуронозилтрансферазы хранится в гене UGT1A1, локализованном на длинном плече 2-й хромосомы (локус 2q37). Причиной развития синдрома Жильбера служит специфическая мутация в промоторной области гена UGT1A1. Когда активность UGT1A1 снижена, в крови постепенно накапливается непрямой билирубин, что проявляется эпизодами умеренной желтушности, особенно на фоне голода, стресса, инфекций, физической нагрузки или длительных перерывов между приёмами пищи.

Интерпретация результатов генетического анализа

Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР является «золотым стандартом» диагностики, позволяя исключить вирусные гепатиты и механическую желтуху без проведения инвазивных процедур (биопсии). Лаборатории анализируют количество ТА-повторов в обеих хромосомах. Возможны три варианта заключения:
   Генотип (TA)6/(TA)6 - Норма. В обеих копиях генов (от отца и матери) обнаружено по 6 повторов, активность фермента в пределах физиологической нормы. Диагноз синдрома Жильбера исключен (при отсутствии редких точечных мутаций в экзонах).
   Генотип (TA)6/(TA)7 - Гетерозиготное носительство. Одна хромосома содержит нормальный ген, другая - мутантный, активность фермента снижена незначительно, клинические проявления, как правило, отсутствуют или возникают крайне редко под воздействием мощных провоцирующих факторов. Может быть повышенный риск токсических реакций на некоторые лекарства.
   Генотип (TA)7/(TA)7 - Гомозигота (Синдром Жильбера). Обе копии генов содержат дефектную вставку, активность фермента существенно снижена. У таких пациентов наблюдается классическая картина волнообразной гипербилирубинемии, часто видна желтушность склер, слизистой оболочки полости рта, кожных покровов различной степени выраженности, астено-вегетативный синдром: слабость, повышенная утомляемость, такие диспептические проявления, как дискомфорт и незначительные боли в области правого подреберья. При синдроме Жильбера билирубин никогда не достигает критических значений (>170–200 мкмоль/л), характерных для острого гепатита, обтурации или тяжёлого гемолиза. Если общий билирубин стабильно выше 100–120 мкмоль/л - необходимо исключать сочетанную патологию печени или другие причины гипербилирубинемии. Типичный диапазон при синдроме Жильбера: 20-70 мкмоль/л, с эпизодическими подъёмами до 100-120 мкмоль/л при провокации. Это остаётся главным диагностическим признаком наряду с нормальными другими печёночными пробами и отсутствием гемолиза.

Генетическое тестирование проводится методом ПЦР или секвенирования с определением точного числа TA-повторов и оценкой других значимых мутаций. Анализ позволяет подтвердить диагноз, объяснить колебания билирубина и помогает исключить другие причины гипербилирубинемии. Кроме диагностического значения, ген UGT1A1 имеет важную фармакогенетическую роль: низкая активность фермента изменяет метаболизм ряда лекарств. К таким препаратам относятся некоторые цитостатики (например, иринотекан), ингибиторы протеазы, гормональные средства.
Несмотря на генетическую природу, синдром Жильбера считается доброкачественным состоянием, не приводящим к повреждению печени и не влияющим на продолжительность жизни. Однако понимание своего генетического статуса помогает планировать образ жизни, избегать факторов, усиливающих гипербилирубинемию, и грамотно подходить к выбору терапевтических схем.