Синдром Жильбера: определение полиморфизма гена UGT1A1

Анализ помогает понять, связаны ли периодические повышения билирубина с синдромом Жильбера — наследственной особенностью работы печени. При этом состоянии печень медленнее перерабатывает непрямой билирубин, поэтому у человека могут время от времени появляться лёгкая желтушность склер или кожи, особенно после голодания, инфекции, стресса, физической нагрузки или длительного перерыва в еде. 
Чаще всего синдром Жильбера связан с небольшим изменением в регулирующем участке гена UGT1A1. Из-за этого печень вырабатывает меньше фермента, который должен связывать билирубин и переводить его в форму, удобную для выведения с желчью. Когда фермента недостаточно, часть непрямого билирубина перерабатывается медленнее и временно накапливается в крови. Поэтому при синдроме Жильбера желтушность обычно появляется не постоянно, а эпизодами — после голодания, инфекции, стресса, физической нагрузки, обезвоживания или длительных перерывов между приёмами пищи.
В результате анализа указывают один из вариантов генотипа: 6TA/6TA, 6TA/7TA или 7TA/7TA. Вариант 6TA/6TA соответствует обычной активности фермента. Вариант 6TA/7TA обычно означает мягкое снижение активности и чаще не вызывает выраженных проявлений. Вариант 7TA/7TA наиболее характерен для синдрома Жильбера и хорошо объясняет типичную картину: периодическое умеренное повышение непрямого билирубина при нормальных остальных печёночных показателях.

Клиническое значение

Основная задача анализа — подтвердить наиболее частый генетический вариант, связанный с синдромом Жильбера: увеличение числа TA-повторов в регулирующем участке гена UGT1A1. Исследование особенно информативно у человека с эпизодами умеренного повышения непрямого билирубина при нормальных показателях работы печени и отсутствии признаков разрушения эритроцитов. Генотип 7TA/7TA хорошо объясняет склонность к волнообразной неконъюгированной гипербилирубинемии и помогает трактовать типичную картину как доброкачественную наследственную особенность обмена билирубина. Если же повышается прямая фракция билирубина, изменены печёночные ферменты, есть признаки гемолиза или клиническая картина нетипична, врач продолжает поиск других причин желтухи и гипербилирубинемии..

Носительство одной изменённой копии (гетерозиготное состояние) обычно не сопровождается выраженной гипербилирубинемией, однако может проявляться лёгким повышением билирубина при провоцирующих факторах. Промежуточный генотип учитывается при оценке индивидуальной активности фермента: даже умеренное снижение глюкуронидирования меняет скорость переработки билирубина и ряда веществ, обезвреживаемых тем же путём. Поэтому при неоднозначной клинической картине генотип сопоставляется с уровнем билирубина в динамике, что уточняет, объясняется ли симптоматика именно особенностью гена UGT1A1 или требует дальнейшего обследования.

Помимо обмена билирубина, фермент UGT1A1 участвует в обезвреживании некоторых лекарственных веществ через присоединение к ним растворимой группы. При выраженном снижении активности фермента отдельные препараты и их активные метаболиты могут медленнее выводиться из организма, что повышает риск нежелательных реакций. Наиболее изучена связь с иринотеканом: у пациентов с генотипом UGT1A1*28/*28 активный метаболит SN-38 обезвреживается медленнее, поэтому возрастает вероятность тяжёлой нейтропении и диареи. Выявленный генотип помогает врачу заранее оценить риск лекарственной токсичности и рассмотреть индивидуальный режим дозирования при назначении терапии, для которой UGT1A1 имеет клиническое значение.

Генетический результат сохраняет своё значение независимо от текущего самочувствия, поскольку отражает врождённую особенность, а не временное состояние. Это отличает его от биохимических показателей, которые меняются в зависимости от питания, нагрузки и сопутствующих заболеваний. Подтверждённый генотип объясняет повторяющиеся эпизоды желтухи на протяжении жизни и формирует основу для спокойного наблюдения без избыточных вмешательств.

Что влияет на результат анализа

Результат генетического исследования стабилен и не зависит от приёма пищи, времени суток или текущего уровня билирубина, однако его клиническая трактовка учитывает несколько факторов. Этническая принадлежность влияет на частоту разных вариантов гена: помимо удлинённого повтора UGT1A1*28, преобладающего у европейцев, у выходцев из Восточной Азии встречаются иные изменения со сходным эффектом, что принимается во внимание при оценке генотипа. Возраст имеет значение при обследовании детей: у новорождённых сниженная активность фермента может усиливать физиологическую желтуху. Сопутствующее разрушение эритроцитов или заболевания печени повышают билирубин по собственным механизмам, поэтому при их наличии генотип сопоставляется с другими показателями. Наследственный характер состояния объясняет повторение похожих эпизодов желтухи у близких родственников, что дополняет интерпретацию результата.