Синдром Хиппеля-Линдау, мутация гена VHL

Ген VHL расположен на коротком плече третьей хромосомы и кодирует белок-супрессор опухолевого роста. Этот белок входит в состав ферментного комплекса, который распознает и направляет на разрушение факторы, индуцируемые гипоксией (HIF). При нормальном снабжении тканей кислородом белок VHL постоянно удаляет HIF из клетки и тем самым сдерживает программу, стимулирующую рост сосудов и деление клеток. Наследственная мутация одной копии гена присутствует во всех клетках организма с рождения. Когда в отдельной клетке случайно повреждается и вторая, здоровая копия, контроль над HIF утрачивается: клетка начинает вести себя так, будто испытывает кислородное голодание, активно вырабатывает сосудистые ростовые факторы и дает начало богато васкуляризированной опухоли. Исследование выявляет наследственные (герминальные) мутации гена VHL в ДНК, выделенной из клеток крови, и отражает генетический статус человека, который не меняется в течение жизни.

Синдром Хиппеля-Линдау является наследственным опухолевым синдромом с аутосомно-доминантным типом передачи: ребенок носителя мутации получает измененный ген с вероятностью 50%. Заболевание проявляется гемангиобластомами головного и спинного мозга, гемангиобластомами сетчатки, светлоклеточным раком почки, феохромоцитомой, нейроэндокринными опухолями и кистами поджелудочной железы, опухолями эндолимфатического мешка внутреннего уха. Опухоли возникают в разном возрасте и в разных сочетаниях, поэтому клинический диагноз по одной изолированной находке поставить сложно, особенно если семейный анамнез отсутствует: примерно у каждого пятого пациента мутация возникает впервые (de novo). Обнаружение герминальной мутации гена VHL подтверждает диагноз молекулярно и позволяет отличить наследственную форму опухоли от спорадической. Это меняет тактику: подтвержденный синдром служит основанием для пожизненного наблюдения за всеми органами-мишенями, включая регулярную визуализацию центральной нервной системы, осмотр глазного дна, контроль почек, надпочечников и поджелудочной железы, что дает возможность выявлять новые опухоли на ранней, поддающейся лечению стадии.

Отрицательный результат у кровного родственника носителя известной семейной мутации практически исключает синдром и избавляет от многолетних профилактических обследований, поэтому анализ используется для каскадного тестирования семьи, включая обследование детей: гемангиобластомы сетчатки и феохромоцитомы при этом синдроме могут развиваться уже в детском возрасте. Тип мутации частично предсказывает клиническую картину: варианты с полной утратой белка чаще сочетаются с гемангиобластомами и раком почки при низком риске феохромоцитомы, тогда как отдельные точковые замены сохраняют часть функции белка и связаны с высоким риском феохромоцитомы. Исследование также назначается при феохромоцитоме или светлоклеточном раке почки, возникших в молодом возрасте, при двусторонних или множественных опухолях и при любой гемангиобластоме центральной нервной системы или сетчатки, поскольку часть таких случаев оказывается первым проявлением нераспознанного синдрома. Результат сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом; выявленный вариант учитывается при медико-генетическом консультировании и планировании семьи.