Синдром Хиппеля-Линдау, число копий гена VHL (мутации)

Синдром Хиппеля-Линдау, число копий гена VHL (мутации) определяет крупные перестройки гена VHL в ДНК лейкоцитов крови: делеции и дупликации, захватывающие отдельные экзоны или ген целиком. Ген VHL расположен на коротком плече хромосомы 3 и кодирует белок-супрессор опухолевого роста pVHL. Этот белок связывает индуцируемые гипоксией факторы транскрипции (HIF) и направляет их на разрушение, пока клетка получает достаточно кислорода. При утрате функции гена факторы HIF накапливаются независимо от снабжения тканей кислородом и активируют гены сосудистого роста, включая фактор роста эндотелия сосудов и эритропоэтин. В результате в тканях создаются условия для развития обильно кровоснабжаемых опухолей. Стандартное прочтение последовательности гена выявляет точечные замены и мелкие вставки, однако крупные делеции при таком подходе остаются незамеченными, поэтому их поиск требует отдельного анализа числа копий.

Синдром Хиппеля–Линдау наследуется аутосомно-доминантно: ребенок носителя получает измененную копию гена с вероятностью 50%. Заболевание проявляется гемангиобластомами мозжечка, ствола мозга, спинного мозга и сетчатки, светлоклеточным раком почки, феохромоцитомой, кистами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, опухолями эндолимфатического мешка внутреннего уха. Крупные делеции гена VHL обнаруживаются примерно у 20–30% семей с этим синдромом, поэтому анализ числа копий входит в полное генетическое обследование при подозрении на заболевание. Выявленная делеция подтверждает наследственную природу опухолей у пациента с характерными новообразованиями, в том числе при единственной гемангиобластоме или раке почки в молодом возрасте без семейного анамнеза, поскольку часть случаев возникает из-за новых мутаций. Подтвержденный молекулярный диагноз служит основанием для пожизненной программы наблюдения: регулярного осмотра глазного дна, визуализации головного и спинного мозга, органов брюшной полости и контроля метанефринов, что позволяет обнаруживать опухоли на ранней, поддающейся лечению стадии. Если делеция в семье уже известна, исследование дает родственникам однозначный ответ о носительстве: носителям показано наблюдение с детского возраста, а члены семьи с нормальным результатом от него освобождаются.

Тип перестройки влияет на ожидаемый спектр проявлений. Делеции и другие варианты с полной утратой функции белка соответствуют первому типу синдрома, при котором феохромоцитома развивается редко, тогда как риск гемангиобластом и рака почки остается высоким. Делеции, захватывающие вместе с VHL соседний ген BRK1 , по опубликованным данным связаны с меньшей частотой рака почки, поэтому точные границы перестройки уточняют картину рисков для конкретной семьи. Исследование выявляет только изменения числа копий; точечные замены и мелкие вставки, на которые приходится большинство наследственных вариантов VHL , определяются анализом последовательности гена. Нормальное число копий при убедительной клинической картине синдрома служит основанием для поиска таких вариантов, а при отрицательных результатах обоих исследований рассматривается соматический мозаицизм, когда мутация присутствует лишь в части клеток организма и может не определяться в крови.