Синдром врожденной центральной гиповентиляции, частая мутация генаPHOX2B

Синдром врожденной центральной гиповентиляции, частая мутация гена PHOX2B выявляет самое распространенное повреждение этого гена: экспансию, то есть удлинение полиаланинового тракта. Ген PHOX2B кодирует транскрипционный фактор, управляющий закладкой вегетативной нервной системы, в том числе нейронов ствола мозга, которые обеспечивают автоматический контроль дыхания. В нормальном белке этот участок состоит из 20 остатков аланина, при частой мутации их число увеличивается до 24–33. Удлиненный белок нарушает развитие дыхательного центра и других вегетативных структур, поэтому у носителя утрачивается адекватный дыхательный ответ на повышение уровня углекислого газа и снижение кислорода в крови. Мутация присутствует во всех клетках с рождения, исследуется ДНК из венозной крови, и результат отражает врожденную причину болезни независимо от возраста и текущего состояния пациента.

Синдром врожденной центральной гиповентиляции проявляется недостаточным дыханием, наиболее выраженным во сне, при отсутствии первичного заболевания легких, сердца или нервно-мышечной патологии, которые могли бы это объяснить. Клиническая картина неспецифична: у новорожденных сходно выглядят последствия родовой травмы, метаболические болезни и пороки ствола мозга, поэтому современные рекомендации требуют генетического подтверждения диагноза. Экспансия полиаланинового тракта обнаруживается примерно у 90% пациентов с синдромом, и ее выявление подтверждает диагноз, позволяет завершить поиск других причин гиповентиляции и служит основанием для планирования длительной респираторной поддержки. Число повторов связано с тяжестью течения: короткие экспансии (генотипы 20/24 и 20/25) чаще дают более мягкую форму, иногда с поздним началом, когда вентиляция требуется только во сне, а длинные экспансии (20/27 и более) сопровождаются постоянной зависимостью от аппаратной вентиляции и более высокой частотой сопутствующих вегетативных нарушений, включая болезнь Гиршпрунга и эпизоды остановки сердечного ритма. Поэтому в результате указывается конкретный генотип, а его значение учитывается при выборе тактики наблюдения.

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: у носителя мутации риск передачи каждому ребенку составляет 50%. Большинство экспансий возникает заново, однако у части родителей выявляется та же мутация в мозаичной форме или мягкий вариант с поздним началом, поэтому обследование родителей пациента с подтвержденной экспансией используется при планировании последующих беременностей и медико-генетическом консультировании семьи. Исследование направлено именно на полиаланиновый повтор: если результат отрицательный, а клиническая картина сохраняет признаки центральной гиповентиляции, причиной могут быть редкие варианты гена PHOX2B вне повторяющегося участка (точковые замены и сдвиги рамки считывания), которые требуют анализа полной кодирующей последовательности гена.