Синдром Ваарденбурга-Шаха, мутация гена EDNRB

Ген EDNRB кодирует рецептор эндотелина типа B, мембранный белок, через который эндотелин-3 передает сигнал клеткам нервного гребня во время внутриутробного развития. Этот сигнальный путь управляет миграцией и созреванием двух групп клеток: меланоцитов, отвечающих за пигментацию кожи, волос, радужки и сосудистой полоски внутреннего уха, и нейронов, формирующих нервные сплетения стенки кишечника. При мутациях гена рецептор теряет способность принимать сигнал, предшественники меланоцитов и кишечных нейронов не достигают целевых зон или гибнут преждевременно. В результате возникают участки депигментации кожи и волос, нейросенсорная тугоухость из-за поражения улитки и болезнь Гиршпрунга, при которой в дистальных отделах толстой кишки отсутствуют нервные ганглии и нарушается продвижение кишечного содержимого. Исследование «Синдром Ваарденбурга-Шаха, мутация гена EDNRB» выявляет такие изменения в ДНК, выделенной из клеток крови; наследственные варианты присутствуют во всех клетках организма с рождения, поэтому результат не зависит от возраста пациента, стадии болезни и проводимого лечения.

Синдром Ваарденбурга-Шаха (синдром Ваарденбурга четвертого типа) сочетает пигментные аномалии, характерные для синдрома Ваарденбурга (белая прядь волос надо лбом, разный цвет глаз или ярко-голубые радужки, депигментированные пятна на коже, врожденная тугоухость), с болезнью Гиршпрунга. Мутации EDNRB отвечают за подтип 4A этого заболевания. Анализ подтверждает генетическую причину у ребенка с таким сочетанием признаков, что закрывает диагностический поиск и позволяет отличить подтип 4A от подтипа 4B, связанного с геном EDN3, и подтипа 4C, связанного с геном SOX10 и нередко дополненного неврологическими нарушениями. Тяжесть проявлений зависит от количества измененных копий гена: при мутациях в обеих копиях развивается полная картина синдрома, тогда как носители одной измененной копии могут иметь стертые пигментные признаки, изолированную болезнь Гиршпрунга или оставаться здоровыми из-за неполной пенетрантности. Подтвержденный молекулярный диагноз объясняет происхождение болезни, определяет тип наследования в конкретной семье и служит основанием для планового наблюдения за слухом и функцией кишечника.

Обнаружение мутации у пациента открывает возможность обследования родителей, братьев и сестер: выявление носительства у обоих родителей означает высокий риск повторения синдрома при следующих беременностях, и семья получает точную основу для генетического консультирования и пренатальной диагностики. Варианты EDNRB в одной копии гена находят и у части пациентов с изолированной болезнью Гиршпрунга без пигментных аномалий, поэтому анализ применяется при уточнении причины аганглиоза кишечника, особенно при протяженной форме или семейных случаях. При типичной клинической картине синдрома четвертого типа и отсутствии изменений в EDNRB причиной могут быть мутации генов EDN3 или SOX10, поэтому отрицательный результат сопоставляется с фенотипом и семейным анамнезом при планировании дальнейшего генетического обследования.