Синдром Ваарденбурга, мутация гена PAX3

PAX3 кодирует транскрипционный фактор, который управляет развитием клеток нервного гребня на ранних этапах эмбриогенеза. Из нервного гребня происходят меланоциты кожи, радужки и внутреннего уха, а также часть структур лицевого скелета. Меланоциты сосудистой полоски улитки необходимы для формирования эндокохлеарного потенциала, без которого невозможно восприятие звука. Патогенный вариант в одной копии гена снижает количество функционального белка, миграция и выживание меланоцитов нарушаются. В результате возникают участки депигментации кожи и волос, разный цвет радужек и врожденная сенсоневральная тугоухость, а изменение закладки лицевых структур приводит к характерному смещению внутренних углов глаз (дистопии кантов). Наследственный вариант присутствует во всех клетках организма, поэтому для анализа достаточно ДНК, выделенной из лейкоцитов венозной крови.

Исследование подтверждает генетический диагноз синдрома Ваарденбурга 1-го типа, при котором патогенные варианты PAX3 выявляются у подавляющего большинства пациентов, и более редкого 3-го типа (синдром Клейна–Ваарденбурга), сочетающего типичные признаки с аномалиями верхних конечностей. Клинически заподозрить болезнь позволяет сочетание врожденной тугоухости, белой пряди волос, гетерохромии радужек, ранней седины и дистопии кантов, однако выраженность признаков сильно варьирует даже внутри одной семьи: у части носителей мутации слух сохранен, а пигментные изменения малозаметны. Обнаружение патогенного варианта PAX3 подтверждает диагноз при неполной клинической картине и уточняет причину врожденной сенсоневральной тугоухости у ребенка. Результат также помогает разграничить 1-й и 2-й типы синдрома: при 2-м типе дистопия кантов отсутствует, а изменения затрагивают другие гены (в первую очередь MITF и SOX10), поэтому отрицательный результат у пациента с пигментными аномалиями и тугоухостью без дистопии кантов направляет генетический поиск в иное русло.

Подтвержденная мутация служит основой семейного консультирования. Синдром наследуется аутосомно-доминантно: риск передачи варианта каждому ребенку носителя составляет 50%, при этом часть случаев возникает de novo, без семейного анамнеза. Знание конкретного варианта позволяет целенаправленно обследовать родителей, братьев, сестер и детей пациента и планировать беременность с учетом установленного риска. У ребенка-носителя подтвержденный диагноз служит основанием для раннего аудиологического наблюдения: своевременное выявление тугоухости определяет успех слухопротезирования и речевого развития. Из-за вариабельной выраженности признаков сам по себе тип выявленного варианта тяжесть проявлений у конкретного носителя предсказать не позволяет, поэтому результат сопоставляется с клинической картиной и данными аудиологического обследования.