Синдром TAR, мутация гена RBM8A

Ген RBM8A расположен на коротком участке хромосомы 1 (регион 1q21.1) и кодирует белок Y14, один из четырех основных компонентов комплекса соединения экзонов. Этот комплекс присоединяется к зрелой матричной РНК после сплайсинга и управляет ее транспортом из ядра, эффективностью трансляции и контролем качества, поэтому Y14 необходим каждой клетке организма. Полная потеря функции гена несовместима с внутриутробным развитием. Синдром TAR (тромбоцитопения с отсутствием лучевых костей) возникает при особом сочетании двух разных повреждений: одна копия гена утрачена вследствие делеции участка 1q21.1, а на второй копии присутствует гипоморфный вариант в регуляторной области (в 5'-нетранслируемой зоне или первом интроне), который снижает продукцию белка. В результате уровень Y14 падает ниже критического порога, но полностью не исчезает. Наиболее чувствительны к такому дефициту предшественники мегакариоцитов, клеток костного мозга, из которых образуются тромбоциты, и закладки скелета конечностей в раннем эмбриогенезе. Этим объясняются два главных проявления синдрома: врожденная тромбоцитопения и двустороннее отсутствие лучевых костей предплечья.

Исследование «Синдром TAR, мутация гена RBM8A» подтверждает генетическую причину заболевания у ребенка с характерным сочетанием признаков: двусторонней аплазией лучевых костей при сохраненных больших пальцах кистей и снижением числа тромбоцитов, которое проявляется в первые месяцы жизни кровоточивостью, петехиями и кровоизлияниями. Сохранность больших пальцев служит важным клиническим ориентиром: при анемии Фанкони, синдроме Робертса и синдроме Холта–Орама, которые также сочетают аномалии лучевой кости с гематологическими или сердечными нарушениями, большие пальцы обычно недоразвиты или отсутствуют. Выявление у пациента делеции 1q21.1, затрагивающей RBM8A, вместе с регуляторным вариантом на второй копии гена закрепляет диагноз на молекулярном уровне, позволяет отказаться от дальнейшего диагностического поиска и отделить синдром TAR от других наследственных тромбоцитопений и костномозговой недостаточности. Подтвержденный диагноз учитывается при планировании ортопедической коррекции и ведении тромбоцитопении: при синдроме TAR число тромбоцитов у большинства детей постепенно повышается после первого года жизни, что отличает его от прогрессирующих форм аплазии костного мозга.

Результат имеет прямое значение для семьи. Родители больного ребенка, как правило, являются здоровыми носителями: один передает делецию 1q21.1, второй передает гипоморфный регуляторный вариант, который встречается в общей популяции с заметной частотой и сам по себе не вызывает заболевания. Обследование родителей уточняет происхождение каждого из двух изменений и позволяет рассчитать риск рождения следующего ребенка с синдромом TAR. Когда оба семейных варианта известны, становится возможной пренатальная диагностика при последующих беременностях. Тестирование также применяется у братьев и сестер пациента и у взрослых родственников при планировании семьи, поскольку носительство любого из двух изменений по отдельности не сопровождается клиническими проявлениями и выявляется только молекулярно-генетическим исследованием.