Синдром Швахмана-Даймонда, мутация гена SBDS1

Ген SBDS кодирует белок, необходимый для сборки рибосом: он участвует в созревании большой рибосомной субъединицы и высвобождении фактора eIF6, после чего субъединицы объединяются и клетка получает работающий аппарат синтеза белка. Этот процесс нужен всем клеткам, однако сильнее всего от его нарушения страдают ткани с быстрым обновлением: костный мозг, ацинарные клетки поджелудочной железы и растущая кость. Рядом с геном расположен псевдоген SBDSP1, почти совпадающий с ним по последовательности. Обмен участками между геном и псевдогеном (генная конверсия) порождает большинство патогенных вариантов, поэтому у разных пациентов повторяются одни и те же частые мутации, и именно их выявляет данное исследование в ДНК пациента. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: синдром развивается только при повреждении обеих копий гена, носители одной мутации остаются здоровыми.

Синдром Швахмана-Даймонда проявляется с первых месяцев жизни сочетанием недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (жирный стул, плохая прибавка веса, дефицит жирорастворимых витаминов) и нарушений кроветворения, прежде всего нейтропении с повторными бактериальными инфекциями; нередко присоединяются низкий рост и скелетные аномалии, включая метафизарную дисплазию. Обнаружение патогенных мутаций в обеих копиях гена SBDS подтверждает диагноз на молекулярном уровне: такие варианты находят примерно у девяти из десяти пациентов с клинической картиной синдрома. Генетическое подтверждение особенно ценно потому, что фенотип изменчив: у части детей функция поджелудочной железы с возрастом частично восстанавливается, а гематологические отклонения бывают непостоянными, и без анализа ДНК диагноз может оставаться под вопросом годами. Исследование помогает разграничить синдром Швахмана-Даймонда и муковисцидоз, самую частую альтернативную причину панкреатической недостаточности у детей, а также другие врожденные нейтропении со сходной картиной крови. Подтвержденный диагноз служит основанием для регулярного гематологического наблюдения, поскольку при этом синдроме повышен риск апластической анемии, миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.

Результат имеет значение и для семьи пациента. Выявленные у ребенка мутации позволяют обследовать родителей и братьев или сестер, установить носительство и оценить риск рождения больного ребенка при планировании последующих беременностей; знание конкретных семейных вариантов делает возможной пренатальную диагностику. При интерпретации следует опираться на два ограничения. Обнаружение только одной мутации соответствует носительству либо требует поиска второго, более редкого варианта при наличии клинической картины. Отсутствие частых мутаций при типичных проявлениях диагноз не снимает: у небольшой части пациентов синдром вызван редкими вариантами гена SBDS вне исследуемых участков или изменениями других генов, поэтому отрицательный результат в такой ситуации сопоставляется с клинической картиной и служит основанием для расширенного генетического обследования.