Синдром Смита-Лемли-Опица, мутация гена DHCR7

Ген DHCR7 кодирует фермент 7-дегидрохолестерол-редуктазу, которая катализирует последний этап синтеза холестерина: превращение 7-дегидрохолестерола в холестерин. Холестерин необходим развивающемуся организму для построения клеточных мембран и миелина, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот, а во внутриутробном периоде участвует в работе сигнального белка Sonic Hedgehog, управляющего формированием мозга, лица, конечностей и половых органов. При мутациях в обеих копиях гена DHCR7 активность фермента резко снижается: уровень холестерина в тканях падает, а его предшественник 7-дегидрохолестерол накапливается и оказывает собственное повреждающее действие. Такой двойной дефицитно-токсический механизм лежит в основе синдрома Смита–Лемли–Опица, наследственного нарушения обмена холестерина с аутосомно-рецессивным типом наследования. Исследование «Синдром Смита-Лемли-Опица, мутация гена DHCR7» выявляет патогенные варианты этого гена в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Синдром Смита–Лемли–Опица проявляется уже с рождения: характерны микроцефалия, особенности строения лица (птоз, короткий нос с вывернутыми вперед ноздрями, маленькая нижняя челюсть), сращение второго и третьего пальцев стоп, аномалии половых органов у мальчиков, пороки сердца и почек, задержка роста и психомоторного развития. Выраженность симптомов варьирует от тяжелых множественных пороков, несовместимых с жизнью, до умеренных нарушений поведения и обучения. Заподозрить заболевание позволяет клиническая картина и биохимическое исследование, обнаруживающее повышение 7-дегидрохолестерола в крови. Анализ гена DHCR7 подтверждает диагноз на молекулярном уровне: выявление патогенных вариантов в обеих копиях гена устанавливает генетическую причину болезни и позволяет отличить синдром Смита–Лемли–Опица от других состояний со сходными пороками развития и задержкой развития. Генетическое подтверждение особенно ценно при мягких формах, когда внешние признаки стерты, а биохимические отклонения выражены незначительно.

Результат исследования используется и для медико-генетического консультирования семьи. Родители больного ребенка являются здоровыми носителями по одному измененному варианту гена, и риск рождения следующего ребенка с заболеванием у такой пары составляет 25% при каждой беременности. Знание конкретных семейных мутаций делает возможной пренатальную диагностику при последующих беременностях и целенаправленное обследование родственников на носительство. Тестирование партнера носителя помогает оценить риск для потомства при планировании семьи, поскольку носительство мутаций DHCR7 в популяции встречается сравнительно часто и никак не проявляется клинически.