Синдром Сильвера, мутация гена BSCL2

Ген BSCL2 кодирует сейпин, белок мембраны эндоплазматического ретикулума, который участвует в образовании липидных капель и внутриклеточном обмене липидов. Синдром Сильвера (наследственная спастическая параплегия 17-го типа, SPG17) развивается при точковых мутациях в участке гена, отвечающем за гликозилирование сейпина, чаще всего это варианты N88S и S90L . Изменённый белок теряет нормальную укладку, накапливается в эндоплазматическом ретикулуме и вызывает хронический клеточный стресс, к которому особенно чувствительны двигательные нейроны. В результате постепенно погибают мотонейроны спинного мозга и их периферические отростки, что клинически проявляется сочетанием спастичности ног и атрофии мышц кистей. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: для его развития достаточно одной изменённой копии гена, полученной от любого из родителей или возникшей впервые. Исследование выявляет мутацию непосредственно в ДНК пациента, поэтому результат отражает наследственную причину болезни независимо от стадии и выраженности симптомов.

Молекулярно-генетическое подтверждение требуется при клинической картине синдрома Сильвера: медленно нарастающей спастической слабости ног в сочетании с похуданием мелких мышц кистей, прежде всего мышц возвышения большого пальца. Такое сочетание признаков поражения центрального и периферического мотонейрона встречается и при других заболеваниях, включая иные формы наследственных спастических параплегий, дистальные моторные невропатии и болезнь двигательного нейрона, поэтому клинический диагноз без генетического исследования остаётся предположительным. Обнаружение патогенной мутации BSCL2 устанавливает точную причину заболевания, завершает диагностический поиск и избавляет пациента от повторных инструментальных обследований. Те же варианты гена вызывают дистальную наследственную моторную невропатию V типа, при которой преобладает слабость кистей без выраженной спастичности: оба состояния представляют собой единый спектр «сейпинопатий», и результат исследования подтверждает диагноз при любом из этих фенотипов.

Подтверждённый генетический диагноз служит основой медико-генетического консультирования семьи. Риск передачи мутации каждому ребёнку носителя составляет 50%, при этом пенетрантность неполная: часть носителей на протяжении жизни имеет лишь минимальные проявления или остаётся здоровой, а выраженность симптомов заметно различается даже внутри одной семьи. Поэтому обнаружение мутации у родственника без жалоб означает носительство с повышенным риском развития болезни и требует сопоставления с неврологическим статусом. Отсутствие мутации BSCL2 при характерной клинической картине указывает на другую генетическую причину: наследственные спастические параплегии и дистальные моторные невропатии связаны с десятками разных генов, и дальнейший поиск ведётся среди них. Следует отличать доминантные мутации, вызывающие синдром Сильвера, от полной утраты функции обеих копий гена: последняя приводит к врождённой генерализованной липодистрофии Берардинелли–Сейпа, самостоятельному заболеванию с иным механизмом и клинической картиной.