Синдром Сетре-Чотзена, мутация гена TWIST1

Ген TWIST1 расположен на коротком плече 7-й хромосомы и кодирует транскрипционный фактор, который управляет развитием клеток мезенхимы, дающих начало костям черепа, векам, ушным раковинам и конечностям. В формирующемся черепе белок TWIST1 сдерживает преждевременное созревание костной ткани в области швов и тем самым определяет сроки их закрытия. Для нормального развития необходимы обе рабочие копии гена: если одна из них повреждена точковой мутацией или делецией, количество функционального белка снижается, костные пластинки свода черепа срастаются раньше срока, и возникает краниосиностоз, чаще всего с вовлечением венечного шва. Такое состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом у части пациентов мутация возникает впервые (de novo). Исследование выявляет наследственный вариант в ДНК, выделенной из клеток крови: он присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому результат не зависит от возраста, лечения и текущего состояния пациента.

Анализ подтверждает диагноз синдрома Сетре-Чотзена у пациентов с характерным сочетанием признаков: одно- или двусторонним венечным краниосиностозом, асимметрией лица, низкой линией роста волос на лбу, опущением век (птозом), небольшими ушными раковинами с выступающей ножкой завитка и кожной синдактилией пальцев кистей. Клиническая картина заметно варьирует даже внутри одной семьи, у части носителей мутации изменения ограничиваются малозаметными особенностями лица и кистей, поэтому по внешним признакам диагноз нередко остается предположительным. Обнаружение патогенного варианта TWIST1 переводит его в разряд подтвержденных и позволяет отличить синдром Сетре-Чотзена от внешне сходного синдрома Мюнке, вызванного мутацией другого гена (FGFR3): эти состояния различаются по риску повторного заращения швов после хирургической коррекции и по спектру сопутствующих нарушений, включая снижение слуха. Подтвержденный молекулярный диагноз служит основанием для медико-генетического консультирования семьи: риск передачи мутации каждому ребенку носителя составляет 50%, а прицельное обследование родителей и родственников выявляет носителей со стертыми проявлениями.

При интерпретации результата учитывается характер выявленного изменения. Точковые мутации внутри гена, как правило, сопровождаются нормальным интеллектуальным развитием, тогда как крупные делеции участка хромосомы 7p21, захватывающие TWIST1 и соседние гены, чаще сочетаются с задержкой развития, и такие пациенты нуждаются в более широком наблюдении. Отсутствие мутации TWIST1 при типичной клинической картине направляет диагностический поиск к другим генетическим причинам синдромальных краниосиностозов: сходный фенотип с преимущественным поражением венечного шва описан при вариантах в генах TCF12 и FGFR3. Часть случаев синдрома обусловлена протяженными делециями, которые выявляются методами анализа крупных перестроек, поэтому объем выполненного исследования сопоставляется с клинической картиной при оценке отрицательного результата.