Синдром Пфайффера, мутации: экзоны 7, 9 гена FGFR2 и экзон 7A гена FGFR1

Гены FGFR1 и FGFR2 кодируют рецепторы факторов роста фибробластов, мембранные белки, передающие внутрь клетки сигналы, которые управляют делением и созреванием костных клеток. Во внутриутробном периоде эти рецепторы регулируют окостенение черепных швов: от их активности зависит, как долго швы остаются открытыми и когда завершается рост черепа. Мутации в экзонах 7 и 9 гена FGFR2 и в экзоне 7A гена FGFR1 изменяют внеклеточные иммуноглобулиноподобные домены рецептора и приводят к его постоянной активации даже без связывания с фактором роста. Избыточный сигнал ускоряет созревание остеобластов, черепные швы срастаются преждевременно, и развивается краниосиностоз. Тест выявляет именно эти участки генов, поскольку в них сосредоточено подавляющее большинство мутаций, описанных при синдроме Пфайффера.

Синдром Пфайффера проявляется преждевременным сращением коронарных, а нередко и других черепных швов, что деформирует череп и лицо, а также характерными изменениями кистей и стоп: широкими, отклоненными в сторону большими пальцами и частичной кожной синдактилией. Клиническая картина варьирует от относительно мягкого типа 1 с сохранным интеллектом до тяжелых типов 2 и 3, при которых череп приобретает форму трилистника, выражен экзофтальм и высок риск неврологических осложнений. Сходные черепно-лицевые изменения встречаются при синдромах Апера, Крузона и Сетре–Хотцена, поэтому по внешним признакам, особенно у новорожденного, разграничить эти состояния бывает трудно. Обнаружение мутации в исследуемых экзонах подтверждает диагноз синдрома Пфайффера на молекулярном уровне и позволяет отличить его от других наследственных краниосиностозов. Результат также уточняет генетический вариант болезни: мутации FGFR2 встречаются при всех типах синдрома, тогда как замена в экзоне 7A гена FGFR1 описана только при более мягком типе 1.

Синдром наследуется аутосомно-доминантно: носитель мутации передает ее каждому ребенку с вероятностью 50%. Тяжелые формы почти всегда возникают из-за новой мутации, появившейся в половой клетке одного из родителей, а более мягкий тип 1 нередко прослеживается в семье из поколения в поколение. Поэтому после подтверждения диагноза у ребенка исследование целесообразно у родителей: обнаружение у одного из них той же мутации означает высокий риск повторения при следующих беременностях, а ее отсутствие указывает на спонтанное происхождение варианта и низкий повторный риск. Отрицательный результат у пациента с типичной клинической картиной сопоставляется с данными осмотра, поскольку у небольшой части больных мутации располагаются за пределами исследуемых экзонов. Выявленный семейный вариант служит основой для пренатальной диагностики и медико-генетического консультирования.