Синдром Паллистера-Холла,(мутация гена GLI3

Ген GLI3 кодирует транскрипционный фактор, работающий в сигнальном пути Sonic Hedgehog, который управляет формированием конечностей, головного мозга, гортани и органов промежности во внутриутробном периоде. В норме белок GLI3 существует в двух формах: полноразмерной, активирующей гены-мишени, и укороченной, подавляющей их. Баланс этих форм определяет правильную закладку тканей. При синдроме Паллистера–Холла мутации (чаще всего нонсенс-варианты и сдвиги рамки считывания в средней трети гена) приводят к образованию стабильного укороченного белка, который постоянно подавляет сигнальный путь. В результате нарушается развитие гипоталамуса, кистей и стоп, надгортанника и анальной области. Исследование выявляет герминальную мутацию гена GLI3 в ДНК пациента: такой вариант присутствует во всех клетках организма и наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя примерно у четверти пациентов возникает впервые, без семейного анамнеза.

Молекулярно-генетическое подтверждение требуется при клиническом подозрении на синдром Паллистера–Холла, ядром которого служит сочетание гипоталамической гамартомы и полидактилии, обычно центрального (мезоаксиального) типа. Спектр проявлений включает также раздвоенный надгортанник, атрезию ануса, гипофизарную недостаточность и эпилептические приступы, связанные с гамартомой, в том числе характерные геластические (смеховые) приступы. Обнаружение патогенного варианта GLI3 подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет трактовать образование гипоталамуса как гамартому без хирургической биопсии, что существенно для планирования наблюдения: гамартома является пороком развития со стабильным течением, тогда как истинные опухоли этой области требуют иной тактики. Локализация мутации помогает и в дифференциальной диагностике внутри спектра GLI3-ассоциированных состояний: варианты в средней трети гена характерны для синдрома Паллистера–Холла, тогда как мутации в других участках вызывают синдром Грейга (цефалополисиндактилию) с преаксиальной полидактилией, макроцефалией и гипертелоризмом, но без гипоталамической гамартомы.

После выявления мутации у пациента исследование распространяется на семью. Каждый ребенок носителя патогенного варианта наследует его с вероятностью 50%, при этом выраженность признаков внутри одной семьи сильно варьирует: у родителя может быть лишь малозаметная аномалия пальцев, а у ребенка развернутая картина с эндокринными нарушениями. Тестирование родителей уточняет, унаследован вариант или возник заново, что определяет риск для будущих детей и обосновывает медико-генетическое консультирование. У родственников с изолированной полидактилией обнаружение семейной мутации служит основанием для целенаправленного обследования гипоталамо-гипофизарной области и дыхательных путей, поскольку часть проявлений синдрома долго остается бессимптомной. Отсутствие мутации у родственника снимает необходимость такого наблюдения.