Синдром Паллистера, мутация гена TBX3

Ген TBX3 кодирует транскрипционный фактор семейства T-box, который управляет развитием эмбриональных тканей: закладкой локтевого края верхних конечностей, формированием молочных желез, апокриновых потовых желез, зубов, наружных половых органов и проводящей системы сердца. Белок TBX3 подавляет активность генов-мишеней в строго определенных зонах растущего эмбриона, и для нормального развития необходимы две полноценные копии гена. Мутации, нарушающие работу одной копии (гаплонедостаточность), приводят к ульнарно-маммарному синдрому , известному также как синдром Паллистера. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: измененная копия гена передается потомству с вероятностью 50%, однако часть случаев возникает вследствие новой мутации у ребенка здоровых родителей. Исследование выявляет патогенные варианты гена TBX3 в ДНК пациента и подтверждает генетическую природу заболевания.

Клиническая картина синдрома складывается из аномалий локтевого (ульнарного) края кисти и предплечья: от гипоплазии ногтевой фаланги пятого пальца до отсутствия нескольких пальцев и локтевой кости. К скелетным нарушениям присоединяются гипоплазия или отсутствие молочных желез и сосков, снижение потоотделения в подмышечных областях, аномалии зубов, задержка полового созревания и гипогенитализм у мальчиков, у части пациентов ожирение и низкорослость. Выраженность признаков сильно варьирует даже внутри одной семьи, поэтому у носителей мутации с мягкими проявлениями (например, только гипоплазия соска или единственный измененный палец) диагноз по клинической картине поставить трудно. Обнаружение патогенного варианта TBX3 подтверждает диагноз молекулярно, что позволяет отграничить синдром от внешне сходных состояний. Наибольшее значение имеет разграничение с синдромом Холта–Орама, вызванным мутациями родственного гена TBX5: при нем поражается лучевой (радиальный) край конечности и характерны врожденные пороки сердца, тогда как при синдроме Паллистера дефекты затрагивают локтевую сторону и сочетаются с недоразвитием молочных и апокриновых желез. Подтвержденный генетический диагноз определяет объем дальнейшего наблюдения: оценку полового развития и гормонального статуса в подростковом возрасте, ортопедическую и стоматологическую помощь.

Результат исследования используется и для медико-генетического консультирования семьи. Выявление у пациента конкретного патогенного варианта позволяет прицельно обследовать родителей, братьев, сестер и других родственников, у которых заболевание может проявляться минимально и оставаться нераспознанным. Если вариант обнаружен у одного из родителей, риск рождения следующего ребенка с синдромом составляет 50%, что учитывается при планировании беременности и решении вопроса о пренатальной диагностике. Отсутствие мутации у родителей указывает на ее возникновение de novo, и риск повторения в семье в таком случае низкий. Интерпретация результата всегда сопоставляется с клинической картиной: из-за выраженной вариабельности проявлений один и тот же вариант гена у разных членов семьи может давать несходную по тяжести симптоматику, поэтому носительство мутации само по себе не предсказывает объем нарушений у конкретного человека.