Синдром множественной эндокринной неоплазии 2B типа (ген RET при МЭН2В)

Ген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая передает сигналы роста и дифференцировки в клетках, происходящих из нервного гребня: С-клетках щитовидной железы, хромаффинных клетках надпочечников, нейронах кишечника. Точечные активирующие мутации RET заставляют рецептор работать постоянно, без связывания с естественным лигандом, и клетки получают непрерывный стимул к делению. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2B типа (МЭН2В) почти всегда связан с одной конкретной мутацией M918T в 16-м экзоне гена, значительно реже с вариантом A883F. Мутация присутствует во всех клетках организма с рождения, наследуется аутосомно-доминантно, однако у большинства пациентов возникает заново (de novo), поэтому семейный анамнез часто отсутствует. Исследование выявляет герминальную мутацию в ДНК, выделенной из лейкоцитов крови, и результат остается неизменным в течение жизни.

МЭН2В относится к самым агрессивным наследственным эндокринным опухолевым синдромам. Медуллярный рак щитовидной железы при мутации M918T развивается в раннем детстве, иногда на первом году жизни, и рано метастазирует. Примерно у половины носителей формируется феохромоцитома, часто двусторонняя. Характерны также невриномы слизистых оболочек губ и языка, ганглионейроматоз кишечника с хроническими запорами у младенцев и марфаноподобное телосложение. Обнаружение мутации подтверждает диагноз МЭН2В на молекулярном уровне, в том числе у детей с изолированными внешними признаками синдрома до появления опухолей. Международные рекомендации относят носителей M918T к категории наивысшего риска медуллярного рака: положительный результат служит основанием для профилактической тиреоидэктомии в первые месяцы жизни и для регулярного обследования на феохромоцитому. Именно поэтому анализ показан при подозрении на МЭН2В по клинической картине, при медуллярном раке щитовидной железы, диагностированном в детском возрасте, и при феохромоцитоме в сочетании с другими признаками синдрома.

Если мутация уже выявлена у одного члена семьи, исследование позволяет проверить кровных родственников, прежде всего детей носителя, каждый из которых наследует вариант с вероятностью 50%. Отрицательный результат у родственника при известной семейной мутации исключает носительство: такому человеку пожизненное наблюдение за щитовидной железой и надпочечниками не требуется. Положительный результат у ребенка без симптомов дает время для планового хирургического лечения до злокачественной трансформации С-клеток. Конкретный вариант RET имеет значение и для лекарственной терапии распространенного медуллярного рака: активированная киназа RET является мишенью для селективных ингибиторов, и подтвержденная мутация учитывается при выборе тактики лечения. Отсутствие мутаций M918T и A883F у пациента без семейного анамнеза делает диагноз МЭН2В маловероятным, поскольку эти два варианта охватывают практически все известные случаи синдрома.