Синдром множественной эндокринной неоплазии 2A типа (экзоны 10, 11 гена RET при МЭН 2А)

Ген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая передает сигналы роста и выживания клеткам нейроэндокринного происхождения: С-клеткам щитовидной железы, хромаффинным клеткам надпочечников и клеткам паращитовидных желез. В экзонах 10 и 11 гена расположены кодоны цистеина внеклеточной части рецептора (609, 611, 618 и 620 в экзоне 10, 634 в экзоне 11). Замена любого из этих цистеинов нарушает нормальную структуру рецептора: между двумя молекулами образуется прочная дисульфидная связь, рецептор постоянно активен даже без связывания со своим естественным лигандом. Непрерывный ростовой сигнал со временем приводит к опухолевой трансформации чувствительных к нему клеток. Мутация является герминальной, то есть унаследованной и присутствующей во всех клетках организма, поэтому она выявляется в ДНК лейкоцитов крови независимо от того, развилась ли уже опухоль. Наследование аутосомно-доминантное: каждый ребенок носителя получает измененный ген с вероятностью 50%.

Мутации экзонов 10 и 11 обнаруживаются у большинства семей с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2А типа (МЭН 2А). Синдром проявляется медуллярным раком щитовидной железы, который развивается практически у всех носителей, феохромоцитомой примерно у половины и первичным гиперпаратиреозом у части пациентов. Исследование гена RET рекомендовано всем пациентам с медуллярным раком щитовидной железы, поскольку внешне спорадическая опухоль может оказаться первым проявлением наследственного синдрома. Обнаружение мутации подтверждает диагноз МЭН 2А на молекулярном уровне и уточняет прогноз: конкретный кодон определяет категорию риска. Замены в кодоне 634 встречаются чаще всего и относятся к высокому риску с ранним развитием агрессивного медуллярного рака, поэтому у таких носителей профилактическое удаление щитовидной железы обсуждается уже в раннем детском возрасте. Мутации экзона 10 относятся к умеренному риску, что допускает более позднее вмешательство под контролем уровня кальцитонина. Выявленная мутация служит также основанием для регулярного обследования на феохромоцитому и гиперпаратиреоз, в том числе перед любой плановой операцией.

Второе самостоятельное применение теста, каскадное семейное обследование, проводится у кровных родственников пациента с уже установленной мутацией. Обнаружение семейного варианта у родственника, включая ребенка без каких-либо симптомов, означает наследственный риск и необходимость наблюдения эндокринолога с решением вопроса о профилактической операции. Отсутствие семейной мутации полностью снимает этот риск: такому родственнику пожизненный скрининг не требуется. При интерпретации учитывается охват исследования: у небольшой части семей с наследственным медуллярным раком мутации расположены в других экзонах гена RET , поэтому отрицательный результат по экзонам 10 и 11 при типичной клинической картине синдрома не позволяет окончательно отвергнуть наследственную форму заболевания.