Синдром Мартин-Белл (генодианостика синдрома ломкой X хромосомы)

Синдром Мартина–Белл (синдром ломкой X-хромосомы) вызывается мутацией в гене FMR1 , расположенном на X-хромосоме. В начале этого гена находится участок из повторяющихся тройек нуклеотидов CGG, и число таких повторов является объектом исследования. В норме их меньше 45, и ген работает стабильно, обеспечивая синтез белка FMRP. Этот белок регулирует образование других белков в нервных клетках и необходим для созревания синапсов, то есть контактов между нейронами, через которые формируются память, речь и поведение. Когда число CGG-повторов превышает 200 (полная мутация), участок гена подвергается метилированию и ген выключается. Клетки перестают вырабатывать FMRP, нарушается развитие нервной системы, что проявляется задержкой психического и речевого развития, чертами аутизма, гиперактивностью, а у части детей эпилептическими приступами. Диапазон от 55 до 200 повторов называется премутацией: белок при этом вырабатывается, однако такой участок нестабилен и при передаче от матери к ребенку может увеличиться до полной мутации. Исследование выполняется по ДНК, выделенной из клеток крови, и определяет, к какой категории относится число повторов у пациента.

Синдром ломкой X-хромосомы является самой частой наследственной причиной умственной отсталости и одной из наиболее распространенных моногенных причин расстройств аутистического спектра. При этом внешние признаки (удлиненное лицо, крупные уши, повышенная подвижность суставов) у детей раннего возраста выражены слабо или отсутствуют, поэтому по клинической картине заподозрить диагноз трудно. Международные рекомендации по обследованию детей с задержкой развития, умственной отсталостью и аутизмом включают анализ гена FMR1 в число исследований первой линии. Обнаружение полной мутации подтверждает диагноз, объясняет причину нарушений развития и позволяет прекратить дальнейший диагностический поиск. У мальчиков полная мутация практически всегда сопровождается выраженными нарушениями, поскольку у них единственная X-хромосома. У девочек вторая, здоровая копия гена частично компенсирует дефект, поэтому проявления варьируют от нормального интеллекта до умеренной задержки развития, и результат сопоставляется с клинической картиной. Нормальное число повторов делает этот диагноз крайне маловероятным и направляет обследование на поиск других генетических причин.

Результат имеет значение для всей семьи. Полная мутация у ребенка означает, что мать является носительницей премутации или полной мутации, а риск повторения синдрома у следующих детей существенно повышен, что учитывается при планировании беременности и медико-генетическом консультировании родственников. Премутация сама по себе тоже клинически значима: у женщин-носительниц она связана с преждевременной недостаточностью яичников и ранней менопаузой, а у носителей старшего возраста, чаще у мужчин, с постепенно развивающимся неврологическим расстройством, включающим тремор и нарушение координации (синдром FXTAS). Поэтому исследование назначают и взрослым: женщинам с ранним угасанием функции яичников неясной причины, пациентам с поздним тремором и атаксией, а также родственникам пациентов с подтвержденным синдромом для оценки носительства и репродуктивного риска.