Синдром Макла-Уэллса, мутация гена NLRP3

Ген NLRP3 кодирует криопирин, внутриклеточный белок врождённого иммунитета. Криопирин собирает инфламмасому, молекулярный комплекс, который активирует интерлейкин-1-бета, один из главных медиаторов воспаления. В норме этот механизм включается только в ответ на инфекцию или повреждение тканей. Мутации NLRP3 с усилением функции делают криопирин постоянно активным, и клетки иммунной системы непрерывно вырабатывают интерлейкин-1-бета без внешнего стимула. В результате развивается системное аутовоспаление: повторяющиеся эпизоды лихорадки, уртикароподобная сыпь, боли в суставах и мышцах, воспаление глаз. Синдром Макла-Уэллса входит в спектр криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), заболеваний разной тяжести, вызванных вариантами одного гена. Для него характерны приступы с детского возраста, постепенное снижение слуха из-за воспаления внутреннего уха и риск АА-амилоидоза, при котором длительное воспаление приводит к отложению амилоида в почках. Исследование выявляет патогенные варианты гена NLRP3 в ДНК, выделенной из клеток крови.

Молекулярно-генетическое исследование NLRP3 подтверждает диагноз синдрома Макла-Уэллса и других форм CAPS у пациентов с повторяющимися эпизодами лихорадки, сыпи и суставных болей, особенно если приступы провоцируются холодом, начались в раннем детстве или сочетаются со снижением слуха. Клиническая картина CAPS перекрывается с другими наследственными синдромами периодической лихорадки, включая семейную средиземноморскую лихорадку, и с хронической крапивницей, поэтому обнаружение патогенного варианта NLRP3 закрепляет диагноз на молекулярном уровне. Подтверждённый диагноз служит основанием для назначения препаратов, блокирующих интерлейкин-1 (анакинра, канакинумаб): такая терапия устраняет воспалительные приступы, снижает уровень маркеров воспаления и уменьшает риск глухоты и амилоидоза. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, поэтому найденный у пациента вариант позволяет обследовать родственников и выявить носителей до развития осложнений; часть случаев возникает из-за новой мутации при здоровых родителях.

Обнаружение известного патогенного варианта у пациента с характерными симптомами подтверждает диагноз. Отрицательный результат при типичной клинической картине может объясняться соматическим мозаицизмом, когда мутация присутствует лишь в части клеток и не всегда выявляется в стандартном исследовании крови; такие пациенты обследуются углублённо. Варианты неопределённого значения интерпретируются в сопоставлении с клинической картиной, семейным анамнезом и показателями воспаления (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А) в приступный и межприступный периоды. У носителей ряда низкопенетрантных вариантов NLRP3 проявления могут быть стёртыми или отсутствовать, поэтому значение находки у бессимптомного родственника оценивается индивидуально.