Синдром ломкой Х-хромосомы с тремором/атаксией, FMR1,частые мутации

Синдром ломкой Х-хромосомы с тремором/атаксией, FMR1, частые мутации представляет собой генетическое исследование числа CGG-повторов в гене FMR1 , расположенном на Х-хромосоме. Этот ген кодирует белок FMRP, который регулирует синтез белков в нервных клетках и необходим для нормальной работы синапсов. В начальной части гена находится участок из повторяющихся тринуклеотидов CGG, и его длина определяет состояние гена. В норме число повторов не превышает 44, диапазон 45–54 считается промежуточным, 55–200 повторов соответствуют премутации, а свыше 200 полной мутации, вызывающей классический синдром ломкой Х-хромосомы. При премутации ген остаётся активным и даже транскрибируется избыточно: в нейронах накапливается матричная РНК с удлинённым CGG-участком, которая связывает регуляторные белки клетки и оказывает токсическое действие. Со временем в ядрах нейронов формируются характерные включения, развивается дегенерация мозжечка и белого вещества головного мозга. На этом механизме основан синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS).

Исследование выполняется при подозрении на FXTAS у пациентов старше 50 лет с постепенно нарастающим интенционным тремором, мозжечковой атаксией, паркинсонизмом, вегетативными и когнитивными нарушениями. Заболевание развивается преимущественно у мужчин-носителей премутации, поскольку у них нет второй Х-хромосомы с нормальной копией гена; у женщин-носительниц оно встречается реже и обычно протекает мягче. Клиническая картина FXTAS напоминает болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор и спиноцеребеллярные атаксии, поэтому без генетического анализа диагноз нередко ставится ошибочно. Обнаружение премутации в гене FMR1 служит обязательным диагностическим критерием FXTAS: в сочетании с клинической картиной и характерными изменениями на МРТ головного мозга (в частности, симптомом средних ножек мозжечка) оно подтверждает диагноз. Нормальное число CGG-повторов позволяет исключить FXTAS из круга причин двигательных нарушений и направить диагностический поиск на другие заболевания.

Выявленная премутация имеет значение и для семьи пациента. Она передаётся по наследству и при передаче от матери может удлиняться до полной мутации, вызывающей синдром ломкой Х-хромосомы у детей, тогда как дочери мужчины-носителя получают премутацию в неизменном или близком размере. У женщин-носительниц премутация, помимо риска для потомства, ассоциирована с преждевременной недостаточностью яичников: угасание их функции до 40 лет развивается примерно у пятой части носительниц. При этом премутация не означает неизбежного развития FXTAS: заболевание возникает лишь у части носителей, и вероятность его появления растёт с возрастом. Результат исследования служит основанием для медико-генетического консультирования родственников, оценки репродуктивных рисков и обследования членов семьи с неврологическими или гинекологическими проявлениями.