Синдром Крузона с черным акантозом, мутация экзона 10 гена FGFR3

Ген FGFR3 кодирует рецептор факторов роста фибробластов 3-го типа, трансмембранный белок с тирозинкиназной активностью, который регулирует рост и созревание костной ткани, а также деление кератиноцитов эпидермиса. Экзон 10 гена кодирует трансмембранный домен рецептора, участок, через который передается активирующий сигнал внутрь клетки. Мутация в этом экзоне (замена аланина на глутаминовую кислоту в позиции 391, p.Ala391Glu) стабилизирует димеры рецептора и приводит к его постоянной активации без связывания с фактором роста. Избыточный сигнал FGFR3 тормозит рост костей черепа в зонах швов, вызывая их преждевременное заращение (краниосиностоз), а в коже стимулирует разрастание кератиноцитов с формированием черного акантоза. Исследование выявляет эту мутацию в экзоне 10 гена FGFR3 и подтверждает молекулярную причину заболевания.

Синдром Крузона с черным акантозом является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором краниосиностоз с характерными чертами лица (экзофтальм, недоразвитие средней зоны лица, выступающая нижняя челюсть) сочетается с черным акантозом: темными бархатистыми утолщениями кожи в складках шеи, подмышечных и паховых областях. Дополнительно встречаются атрезия или сужение хоан, гидроцефалия и цементомы челюстей. Внешне костные проявления почти неотличимы от классического синдрома Крузона, который вызывается мутациями другого гена (FGFR2), а кожные изменения нередко развиваются позднее, уже в детском или подростковом возрасте. Поэтому обнаружение мутации p.Ala391Glu позволяет установить точную форму заболевания на молекулярном уровне, в том числе до появления черного акантоза. Подтвержденный генетический диагноз уточняет спектр ожидаемых проявлений, включая риск нарушения носового дыхания и гидроцефалии, и учитывается при планировании наблюдения и хирургического лечения краниосиностоза.

Результат исследования используется и при медико-генетическом консультировании семьи. Мутация может наследоваться от больного родителя или возникать заново (de novo ); тестирование родителей ребенка с выявленной мутацией уточняет риск повторения заболевания при следующих беременностях. Для носителя мутации вероятность передачи ее каждому ребенку составляет 50%. Отсутствие мутации в экзоне 10 при характерной клинической картине краниосиностоза указывает на другую генетическую причину, чаще всего на изменения гена FGFR2, и направляет дальнейший диагностический поиск. Следует также учитывать, что черный акантоз у детей и подростков в большинстве случаев связан с инсулинорезистентностью и избыточной массой тела; генетическая форма отличается ранним началом и сочетанием с деформацией черепа, и именно в такой ситуации анализ мутации FGFR3 разграничивает наследственную и метаболическую природу кожных изменений.