Синдром Криглера-Найяра, ген UGT1 м.

Ген UGT1A1 кодирует фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу 1A1, который работает в клетках печени и присоединяет к билирубину глюкуроновую кислоту. Билирубин образуется постоянно при распаде гемоглобина из отживших эритроцитов (срок их жизни составляет 100–120 дней) и в несвязанной форме нерастворим в воде и токсичен для нервной ткани. Конъюгация с глюкуроновой кислотой превращает его в водорастворимую форму, которая выводится с желчью, и служит единственным путем его обезвреживания. Мутации в кодирующей части гена UGT1A1 нарушают структуру фермента и снижают или полностью устраняют его активность. В результате несвязанный билирубин накапливается в крови, а при очень высоких концентрациях проникает через гематоэнцефалический барьер и повреждает ядра головного мозга (билирубиновая энцефалопатия, ядерная желтуха). Исследование «Синдром Криглера-Найяра, ген UGT1 м.» выявляет такие мутации на уровне ДНК и подтверждает наследственную природу гипербилирубинемии.

Синдром Криглера–Найяра наследуется аутосомно-рецессивно: заболевание развивается, когда повреждены обе копии гена. Клинически он проявляется стойкой желтухой с высоким уровнем несвязанного билирубина с первых дней жизни, при этом признаки гемолиза, поражения печени и нарушения оттока желчи отсутствуют. Генетическое исследование подтверждает диагноз у новорожденных и детей с тяжелой затяжной желтухой неясного происхождения и помогает разграничить два типа синдрома, различающихся по тяжести и лечению. При типе I обе мутации полностью выключают фермент, желтуха выражена максимально, уровень билирубина остается высоким несмотря на фенобарбитал, и основой лечения становятся длительная фототерапия и рассмотрение трансплантации печени. При типе II сохраняется остаточная активность фермента, течение мягче, а фенобарбитал усиливает работу уцелевшего белка и заметно снижает билирубин. Характер найденных мутаций (полная утрата функции или частичное снижение активности) позволяет прогнозировать ответ на терапию и учитывается при выборе тактики ведения ребенка.

Тот же ген вовлечен в развитие синдрома Жильбера, при котором вариант в промоторной области лишь снижает выработку нормального фермента и вызывает легкую доброкачественную гипербилирубинемию. Молекулярный анализ помогает разграничить эти состояния: обнаружение структурных мутаций в кодирующей части гена указывает на синдром Криглера–Найяра, тогда как изолированный промоторный вариант объясняет умеренное повышение билирубина без угрозы энцефалопатии. Возможны и сочетанные генотипы, когда структурная мутация на одной хромосоме комбинируется с промоторным вариантом на другой, что дает промежуточную по тяжести картину. Кроме подтверждения диагноза у больного, исследование применяется у его родственников: выявление носительства одной мутантной копии важно для медико-генетического консультирования семьи при планировании детей, поскольку у пары носителей риск рождения ребенка с синдромом составляет 25% в каждой беременности.