Синдром Костелло, мутация гена HRAS

Ген HRAS кодирует небольшой белок из семейства RAS-ГТФаз, который передает сигналы от рецепторов клеточной мембраны к внутриклеточному каскаду RAS/MAPK. Этот путь управляет делением, ростом и дифференцировкой клеток, поэтому его активность в норме строго ограничена: белок HRAS включается лишь на короткое время и затем самостоятельно возвращается в неактивное состояние. При синдроме Костелло в одной из копий гена присутствует активирующая мутация, чаще всего затрагивающая кодоны 12 или 13 (наиболее распространена замена p.G12S). Измененный белок теряет способность выключаться, и сигнальный каскад работает постоянно, что нарушает развитие многих тканей уже во внутриутробном периоде. Мутация носит герминальный характер, то есть присутствует во всех клетках организма, и в подавляющем большинстве случаев возникает de novo, у здоровых родителей. Исследование выявляет патогенные варианты гена HRAS в ДНК, выделенной из крови пациента.

Синдром Костелло относится к группе RAS-патий и проявляется характерным сочетанием признаков: многоводие и крупный плод при беременности, затем выраженные трудности вскармливания и отставание в наборе веса, грубые черты лица, избыточная и легко растяжимая кожа, папилломы вокруг рта и носа, гипертрофическая кардиомиопатия и нарушения ритма сердца, задержка психомоторного развития. Клиническая картина, особенно в раннем возрасте, во многом перекрывается с синдромом Нунан и кардиофациокожным синдромом, которые вызваны мутациями других генов того же сигнального пути. Обнаружение патогенного варианта HRAS подтверждает диагноз синдрома Костелло на молекулярном уровне и позволяет разграничить его с другими RAS-патиями, что напрямую влияет на дальнейшее ведение пациента. Подтвержденный диагноз служит основанием для программы онкологического наблюдения: у детей с синдромом Костелло повышен риск эмбриональной рабдомиосаркомы и нейробластомы, а в более старшем возрасте описаны опухоли мочевого пузыря. Кроме того, результат определяет объем кардиологического контроля, поскольку кардиомиопатия и аритмии остаются главными факторами, влияющими на состояние пациента.

Результат исследования учитывается при медико-генетическом консультировании семьи. Поскольку мутация почти всегда возникает заново, риск повторного рождения ребенка с синдромом Костелло у тех же родителей низкий, хотя полностью его не устраняет редкий гонадный мозаицизм, когда измененный ген присутствует только в части половых клеток родителя. Отрицательный результат при убедительной клинической картине требует пересмотра предполагаемого диагноза в пользу других заболеваний RAS/MAPK-пути и сопоставляется с данными осмотра, кардиологического и инструментального обследования.